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Efeito das mutações no sul - variação SARS-CoV-2 africana na transmissão e na neutralização

O transmissibility do coronavirus novo, chamado o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), é alto, quando a maioria de infecções parecerem ser muito suaves ou assintomáticas. Isto conduziu a uma pandemia da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) que tem reivindicado actualmente sobre 1,96 milhão vidas dentro de um ano. Os cientistas vieram acima com muitas vacinas em pontos de variação da revelação. Contudo, as variações novas do vírus continuam a emergir, alguns de que são alegados para ser ainda mais transmissível ou pode possivelmente iludir a neutralização pelos anticorpos induzidos por vacinas recentemente aprovadas.

Uma tal tensão está o sul - 501.V2 africanos e as tensões B1.1.7 BRITÂNICAS, que foram isolados de muitos países e parecem espalhar mais rapidamente do que a tensão ancestral. Uma pré-impressão que apareça recentemente no server do bioRxiv* relata a estrutura computacional desta tensão e o efeito possível das mutações na infectividade e na neutralização.

O alvo do estudo

SARS-CoV-2 depende de sua glicoproteína trimeric do ponto para conseguir a infecção. O monómero do ponto é compor de duas subunidades, S1 e S2, com o domínio receptor-obrigatório (RBD) que está situado no anterior. Esta região reconhecido e liga ao receptor da pilha de anfitrião, a enzima deconversão 2 (ACE2). A subunidade S2 negocia a fusão de pilha e a internalização do vírus, após duas etapas da segmentação catalisadas pelos proteases do anfitrião, que causam uma mudança substancial na conformação da proteína.

A maioria anticorpos monoclonais e de vacinas contra SARS-CoV-2 são dirigidos presentemente contra o ponto RBD. Contudo, a variação BRITÂNICA tem oito mutações no ponto, quando o 501.V2 tiver três, ambos os N501Y inclusivos no RBD. O estudo actual aponta compreender o efeito das três mutações na última tensão no emperramento RBD-ACE2 e na neutralização pelos anticorpos monoclonais que visam o ponto. Os pesquisadores usaram a modelagem e simulações moleculars para compreender a estrutura da proteína do ponto do mutante.

N501Y aumenta a afinidade ACE2 obrigatória

Os pesquisadores encontraram que o resíduo N501 forma duas ligações de hidrogênio com dois resíduos ACE2 que estabilizam o complexo RBD-ACE2. Quando transformadas a 501Y, três ligações adicionais são formadas com resíduos como Y41 e K353, que aumentam a afinidade. Estes resíduos foram estabelecidos para ser cruciais a ACE2 que liga com o ponto SARS-CoV. Assim, a mutação é esperada aumentar a afinidade ACE2 e promover assim a transmissão.

Mude nas interacções com o ACE2 entre o peso RBD e a variação africana do sul 501.V2. (a) posição dos três ácidos aminados (K417, N501 e E584) na relação com o ACE2 humano no PESO RBD; (b) comparação das interacções de N501 (parte superior) com as aquelas da variação com única substituição N501Y (parte inferior). O último permite um contacto mais apertado conduzindo a uma afinidade obrigatória mais alta comparada ao PESO. (c) Mesmos que B para o mutante triplo K417N, D501Y e E484K. Duas pontes de sal originalmente actuais no peso (parte superior) são quebradas (parte inferior), sugerindo um efeito de compesação pelas substituições E484K e K417N, opor N501Y.
Mude nas interacções com o ACE2 entre o peso RBD e a variação africana do sul 501.V2. (a) posição dos três ácidos aminados (K417, N501 e E584) na relação com o ACE2 humano no PESO RBD; (b) comparação das interacções de N501 (parte superior) com as aquelas da variação com única substituição N501Y (parte inferior). O último permite um contacto mais apertado conduzindo a uma afinidade obrigatória mais alta comparada ao PESO. (c) Mesmos que B para o mutante triplo K417N, D501Y e E484K. Duas pontes de sal originalmente actuais no peso (parte superior) são quebradas (parte inferior), sugerindo um efeito de compesação pelas substituições E484K e K417N, opor N501Y.

K417N e E484K reduzem afinidade obrigatória

Contudo, as mutações de acompanhamento de K417N e de E484K no sul - a tensão africana fornece um contrapeso à afinidade aumentada do ponto devido à mutação de N501Y. Impedem a formação de duas pontes de sal que ajudam a formar e estabilizam o complexo RBD-ACE2. Isto reduz a afinidade ACE2 obrigatória. Assim, esta tensão é menos infecciosa e menos ràpida espalhando do que a tensão BRITÂNICA. Isto é mesmo que ambo parte a última substituição.

O rompimento das pontes de sal formadas por K417 pode enfraquecer a associação de C105 e de REGN10933 com o sul - variação africana 501.v2, comparada a sua interacção com o peso S. Os painéis comparam as interacções dos mAbs C105 (A-B) e REGN10933 (C-D) com o peso RBD (A e C) e o sul - mutante africano (B e D). Uma ponte de sal central com C105 (K417-E99/E96) e outra com REGN10933 (K417-D31) são perdido devido à substituição K417N. Uma interacção nova do cation-π com K31 é formada em cima da mutação de N501Y em D, que pode compensar para restaurar o emperramento de REGN10933. N501Y não faz nenhum contacto interfacial, e E484K submete-se a rearranjos para aliviar o efeito da mudança da carga. O efeito líquido devido 2 aquelas mudanças em interacções interfacial é um enfraquecimento em afinidade obrigatória por 0.4±0.2 kcal/mol.
O rompimento das pontes de sal formadas por K417 pode enfraquecer a associação de C105 e de REGN10933 com o sul - variação africana 501.v2, comparada a sua interacção com o peso S. Os painéis comparam as interacções dos mAbs C105 (A-B) e REGN10933 (C-D) com o peso RBD (A e C) e o sul - mutante africano (B e D). Uma ponte de sal central com C105 (K417-E99/E96) e outra com REGN10933 (K417-D31) são perdido devido à substituição K417N. Uma interacção nova do cation-π com K31 é formada em cima da mutação de N501Y em D, que pode compensar para restaurar o emperramento de REGN10933. N501Y não faz nenhum contacto interfacial, e E484K submete-se a rearranjos para aliviar o efeito da mudança da carga. O efeito líquido devido 2 aquelas mudanças em interacções interfacial é um enfraquecimento em afinidade obrigatória por 0.4±0.2 kcal/mol.

Anticorpos de neutralização na maior parte não afectados pela mutação tripla

Em segundo lugar, os pesquisadores demonstraram que cinco dos onze anticorpos monoclonais que foram analisados estrutural ligando ao mutante e às tensões ancestrais não têm contactos significativos na mutação situam. Alternativamente, mostram interacções adicionais em tais locais que compensam toda a falta da afinidade. Isto sugere o esse com a maioria de anticorpos, incluindo um dos dois monoclonals de Regeneron em seu cocktail do anticorpo, eles continua a ser pelo menos como eficaz contra as tensões do mutante em comparação com o vírus do wildtype. Com dois outro, a saber, com os anticorpos monoclonais B38 e 2-4, a eficácia é aumentada até duplamente, porque as interacções favoráveis novas ocorrem entre os resíduos.

Com outro goste de C105 e H11-14, as interacções molestadas na relação obrigatória devido às mutações K417N e/ou E484K são demasiado significativos ser invertidos completamente pelo rearranjo conformational. Por exemplo, com o anterior, a rede das interacções que é formada através do resíduo K147 é abulida pela mutação neste local. Contudo, as interacções novas são formadas neste local e por 501Y, com outros resíduos, mas a afinidade total, obrigatória é reduzida.

Umas interacções positivas mais fracas, ou mesmo as repulsas em alguns locais, são observadas igualmente com outros três anticorpos, incluindo o outro anticorpo de Regeneron. Isto indica que esta variação poderia ter uma afinidade 2-4 mais fraca para ligar por estes anticorpos e assim escapar a neutralização.

Os pesquisadores igualmente encontraram que N501 e K417 fazem uma parte essencial na dinâmica do complexo RBD-ACE2, como centros mecânicos da dobradiça ou como locais reguladores.

Que são as implicações?

O estudo utilizado já acumulou dados estruturais em vários complexos do RBD-anticorpo de ACE2-RBD ou de ponto para prever os efeitos de várias substituições e supressões em afinidade obrigatória. Concluem, “apesar do emperramento mais forte a ACE2 causado pela substituição N501Y, o sul - a variação 501.V2 africana que se submeteu a duas mutações adicionais (K417N e E484K) é pouco susceptível de exibir uma infectividade aumentada e um transmissibility provável.”

Quando se trata do escape do anticorpo, os efeitos eram misturados. Uma ou outra combinações de anticorpos que visam resumos desobreposição distintos ou mecanismos diferentes da neutralização do uso devem ser desenvolvidas para impedir o escape mutational. Em virtude da disponibilidade de mapas mutational, é necessário desenvolver os anticorpos monoclonais que têm locais obrigatórios com resistência alta ao escape viral. Isto poderia significar o posicionamento de resumos fora do RBD ou a utilização dos resumos compartilhados por ambos os SARS-CoV e SARS-CoV-2 desde que estes não toleram tipicamente a mutação. Os pesquisadores dizem que identificaram recentemente tal anticorpo que visa o ponto SARS-CoV-2 putativo superantigenic-como o motivo. Este é o anticorpo 6D3, que obstrui não somente o local da segmentação S1/S2, mas igualmente obstrui o local superantigenic que pode causar a inflamação sistemática severa em COVID-19 avançado.

O estudo traz para fora o serviço público das previsões computacionais, que podem ser testadas para compreender a dose de um anticorpo exigido para superar tais mutações. Com os anticorpos monoclonais terapêuticos e as variações virais novas que estão na elevação, “este tipo in silico fiscalização genomic/molecular ajudada pode fornecer o feedback para acelerar o projecto de estudos experimentais em resposta à pandemia.”

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

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