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Efecto de mutaciones en la variante surafricana SARS-CoV-2 sobre la transmisión y la neutralización

La transmisibilidad del coronavirus nuevo, llamada el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, es alta, mientras que la mayoría de las infecciones aparecen ser muy suaves o asintomáticas. Esto ha llevado a un pandémico de la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus que ha demandado actualmente durante 1,96 millones de vidas en el plazo de un año. Los científicos han subido con muchas vacunas en los puntos diversos del revelado. Sin embargo, las nuevas variantes del virus continúan emerger, algunos de los cuales se alegan para ser aún más transmisibles o pueden evadir posiblemente la neutralización por los anticuerpos inducidos por las vacunas nuevamente aprobadas.

Una tal deformación es el 501.V2 surafricano y las deformaciones BRITÁNICAS B1.1.7, que se han aislado de muchos países y parecen extenderse más rápidamente que la deformación ancestral. Una prueba preliminar que apareció recientemente en el servidor del bioRxiv* denuncia la estructura de cómputo de esta deformación y el efecto posible de las mutaciones sobre contagiosidad y la neutralización.

El objetivo del estudio

SARS-CoV-2 depende de su glicoproteína trímera del pico para lograr la infección. El monómero del pico se compone de dos subunidades, S1 y S2, con el dominio receptor-obligatorio (RBD) que es situado en el anterior. Esta región reconoce y ata al receptor de la célula huesped, la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2). La subunidad S2 media la fusión de célula y la internalización del virus, después de dos pasos de la hendidura catalizados por las proteasas del ordenador principal, que causan un cambio sustancial en la conformación de la proteína.

La mayoría de los anticuerpos monoclonales y de las vacunas contra SARS-CoV-2 se dirigen actualmente contra el pico RBD. Sin embargo, la variante BRITÁNICA tiene ocho mutaciones en el pico, mientras que el 501.V2 tiene tres, ambos incluyendo N501Y en el RBD. El estudio actual apunta entender el efecto de las tres mutaciones en la última deformación sobre el atascamiento RBD-ACE2 y la neutralización por los anticuerpos monoclonales que apuntan el pico. Los investigadores utilizaron el modelado y simulaciones moleculares para entender la estructura de la proteína del pico del mutante.

N501Y aumenta la afinidad obligatoria ACE2

Los investigadores encontraron que el residuo N501 forma dos ligazones de hidrógeno con dos residuos ACE2 que estabilicen el complejo RBD-ACE2. Cuando están transformadas a 501Y, tres ligazones adicionales se forman con residuos como Y41 y K353, que aumentan la afinidad. Estos residuos se han establecido para ser cruciales a ACE2 que ataba con el pico SARS-CoV. Así, se prevee que la mutación aumente la afinidad ACE2 y ascienda así la transmisión.

Cambie en acciones recíprocas con ACE2 entre el peso RBD y la variante africana meridional 501.V2. (a) posición de los tres aminoácidos (K417, N501 y E584) en el interfaz con ACE2 humano en el PESO RBD; (b) comparación de las acciones recíprocas de N501 (capota) con los de la variante con la única substitución N501Y (parte inferior). Este último habilita un contacto más apretado dando lugar a una afinidad obligatoria más alta comparada a los PESOS (c) lo mismo que B para el mutante triple K417N, D501Y y E484K. Dos puentes de sal originalmente presentes en el peso (capota) están fragmentados (parte inferior), sugiriendo un efecto que compensa por las substituciones E484K y K417N, contradiciendo N501Y.
Cambie en acciones recíprocas con ACE2 entre el peso RBD y la variante africana meridional 501.V2. (a) posición de los tres aminoácidos (K417, N501 y E584) en el interfaz con ACE2 humano en el PESO RBD; (b) comparación de las acciones recíprocas de N501 (capota) con los de la variante con la única substitución N501Y (parte inferior). Este último habilita un contacto más apretado dando lugar a una afinidad obligatoria más alta comparada a los PESOS (c) lo mismo que B para el mutante triple K417N, D501Y y E484K. Dos puentes de sal originalmente presentes en el peso (capota) están fragmentados (parte inferior), sugiriendo un efecto que compensa por las substituciones E484K y K417N, contradiciendo N501Y.

K417N y E484K reducen afinidad obligatoria

Sin embargo, las mutaciones acompañante de K417N y de E484K en la deformación surafricana ofrecen un contrapeso a la afinidad creciente del pico debido a la mutación de N501Y. Previenen la formación de dos puentes de sal que ayuden a formar y estabilizan el complejo RBD-ACE2. Esto reduce la afinidad obligatoria ACE2. Así, esta deformación es menos infecciosa y menos rápidamente que se extiende que la deformación BRITÁNICA. Esto es aunque ambo parte la última substitución.

La desorganización de los puentes de sal formados por K417 puede debilitar la asociación de C105 y de REGN10933 con la variante surafricana 501.v2, comparada a su acción recíproca con el peso S. Los paneles comparan las acciones recíprocas de los mAbs C105 (A-B) y REGN10933 (C-D) con el peso RBD (A y C) y el mutante surafricano (B y D). Un puente de sal central con C105 (K417-E99/E96) y otro con REGN10933 (K417-D31) son perdido debido a la substitución K417N. Una nueva acción recíproca del catión-π con K31 se forma sobre la mutación de N501Y en D, que puede compensar para restablecer el atascamiento de REGN10933. N501Y no hace ningún contacto de cara a cara, y E484K experimenta los cambios para aliviar el efecto del cambio de la carga. El efecto neto debido a esos cambios en acciones recíprocas de cara a cara es un debilitamiento en afinidad obligatoria por 0.4±0.2 kcal/mol.
La desorganización de los puentes de sal formados por K417 puede debilitar la asociación de C105 y de REGN10933 con la variante surafricana 501.v2, comparada a su acción recíproca con el peso S. Los paneles comparan las acciones recíprocas de los mAbs C105 (A-B) y REGN10933 (C-D) con el peso RBD (A y C) y el mutante surafricano (B y D). Un puente de sal central con C105 (K417-E99/E96) y otro con REGN10933 (K417-D31) son perdido debido a la substitución K417N. Una nueva acción recíproca del catión-π con K31 se forma sobre la mutación de N501Y en D, que puede compensar para restablecer el atascamiento de REGN10933. N501Y no hace ningún contacto de cara a cara, y E484K experimenta los cambios para aliviar el efecto del cambio de la carga. El efecto neto debido a esos cambios en acciones recíprocas de cara a cara es un debilitamiento en afinidad obligatoria por 0.4±0.2 kcal/mol.

Anticuerpos de neutralización sobre todo inafectados por la mutación triple

En segundo lugar, los investigadores demostraron que cinco de los once anticuerpos monoclonales que eran analizados estructural para atar al mutante y a las deformaciones ancestrales no tienen contactos importantes en la mutación sitúa. Alternativamente, muestran acciones recíprocas adicionales en tales sitios que compensen cualquier falta de afinidad. Esto sugiere eso con la mayoría de los anticuerpos, incluyendo uno de los dos monoclonals de Regeneron en su cóctel del anticuerpo, ellos continúa estar por lo menos como efectivo contra las deformaciones del mutante en comparación con el virus del wildtype. Con dos otros, a saber, con los anticuerpos monoclonales B38 y 2-4, la eficacia se aumenta hasta dos veces, pues las nuevas acciones recíprocas favorables ocurren entre los residuos.

Con otros tenga gusto de C105 y H11-14, las acciones recíprocas perturbadas en el interfaz obligatorio debido a las mutaciones K417N y/o E484K son demasiado importantes ser invertidos totalmente por el cambio conformacional. Por ejemplo, con el anterior, la red de acciones recíprocas que se forma vía el residuo K147 es suprimida por la mutación en este sitio. Sin embargo, las nuevas acciones recíprocas son formadas en este sitio y por 501Y, con otros residuos, pero se reduce la afinidad total, obligatoria.

Acciones recíprocas positivas más débiles, o aún las repulsiones en algunos sitios, también se observan con tres otros anticuerpos, incluyendo el otro anticuerpo de Regeneron. Esto indica que esta variante podría tener una afinidad más débil 2-4 para atar por estos anticuerpos y escape así la neutralización.

Los investigadores también encontraron que N501 y K417 hacen a una parte esencial en la dinámica del complejo RBD-ACE2, como centros mecánicos de la charnela o como sitios reguladores.

¿Cuáles son las implicaciones?

El estudio hecho uso ya acumuló datos estructurales sobre diversos complejos del RBD-anticuerpo de ACE2-RBD o del pico para predecir los efectos de diversas substituciones y las supresiones en afinidad obligatoria. Concluyen, “a pesar del atascamiento más fuerte a ACE2 causado por la substitución N501Y, la variante surafricana 501.V2 que ha experimentado dos mutaciones adicionales (K417N y E484K) es poco probable exhibir una contagiosidad creciente y una transmisibilidad probable.”

Cuando se trata de escape del anticuerpo, los efectos eran mezclados. Cualquier combinaciones de los anticuerpos que apuntan epitopos sin traslapo distintos o diversos mecanismos de la neutralización del uso se deben desarrollar para prevenir escape mutacional. Debido a la disponibilidad de mapas mutacionales, es necesario desarrollar los anticuerpos monoclonales que tienen puntos de enlace con alta resistencia al escape viral. Esto podría significar la colocación de epitopos fuera del RBD o usar los epitopos compartidos por ambos SARS-CoV y SARS-CoV-2 puesto que éstos no toleran típicamente la mutación. Los investigadores dicen que determinaron recientemente tal anticuerpo que apuntaba el pico supuesto SARS-CoV-2 superantigenic-como adorno. Éste es el anticuerpo 6D3, que no sólo ciega el sitio de la hendidura S1/S2, pero también ciega el sitio superantigenic que puede causar la inflamación sistémica severa en COVID-19 avanzado.

El estudio pone en evidencia la utilidad de las predicciones de cómputo, que se pueden probar para entender la dosis de un anticuerpo requerido para vencer tales mutaciones. Con los anticuerpos monoclonales terapéuticos y nuevas las variantes virales estando en la subida, “este tipo in silico de vigilancia genomic/molecular ayudada puede ofrecer la reacción para acelerar el diseño de estudios experimentales en respuesta al pandémico.”

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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