Avertissement : Cette page est une traduction automatique de cette page à l'origine en anglais. Veuillez noter puisque les traductions sont générées par des machines, pas tous les traduction sera parfaite. Ce site Web et ses pages Web sont destinés à être lus en anglais. Toute traduction de ce site et de ses pages Web peut être imprécis et inexacte, en tout ou en partie. Cette traduction est fournie dans une pratique.

Le gène d'ARID1A dans le cancer ovarien joue un rôle dans le règlement du métabolisme

Mutations qui inactivent le gène d'ARID1A dans l'utilisation d'augmentation de cancer ovarien de l'acide aminé de glutamine rendant des cellules cancéreuses dépendantes du métabolisme de glutamine, selon une étude par l'institut de Wistar publié en ligne dans le cancer de nature.

Les chercheurs ont également prouvé que l'inhibition pharmacologique du métabolisme de glutamine peut représenter une stratégie thérapeutique efficace pour le cancer ovarien d'ARID1A-mutant. Jusqu'à 60% de carcinomes ovariens de cellule claire (OCCC) ont inactiver des mutations dans le gène suppresseur de tumeur d'ARID1A.

Ces mutations sont les gestionnaires génétiques connus de ce type de cancer, qui type ne répond pas à la chimiothérapie et ne transporte pas le plus mauvais pronostic parmi tous les sous-types de cancer ovarien. Le laboratoire de Rugang Zhang, Ph.D., directeur adjoint du centre de lutte contre le cancer d'institut de Wistar, professeur et chef du programme d'immunologie, de micro-environnement et de métastase, études les effets de l'inactivation d'ARID1A pour concevoir des stratégies et des approches thérapeutiques mécanisme-guidées neuves de combinaison pour améliorer l'immunothérapie pour le cancer ovarien.

La reprogrammation métabolique est un cachet de beaucoup de cancers, y compris OCCC, ainsi dans cette étude nous avons évalué si ARID1A joue un rôle dans la régulation de métabolisme. Nous avons constaté que son inactivation en cellules cancéreuses produit une condition métabolique spécifique pour la glutamine et a exposé ceci comme vulnérabilité qui pourrait être exploitée pour des buts thérapeutiques. »

Rugang Zhang, PhD, auteur correspondant d'étude, le directeur adjoint, centre de lutte contre le cancer d'institut de Wistar, professeur, chef du programme d'immunologie, de micro-environnement et de métastase

Les auteurs ont inactivé ARID1A en cellules cancéreuses ovariennes de type sauvage et ont observé la consommation accrue de glutamine. La glutamine est normalement exigée pour que des cellules cancéreuses se développent, mais Zhang et collègues ont dévoilé une dépendance plus intense des cellules d'ARID1A-mutant à l'égard cet acide aminé, qui sensiblement amélioré l'élimination d'accroissement induite par la privation de glutamine.

ARID1A fait partie d'une protéine SWI/SNF appelé complexe qui module l'expression du gène. Les auteurs ont vérifié l'effet transcriptionnel de l'inactivation d'ARID1A et ont constaté que GLS1, qui code pour l'enzyme de glutaminase, était le gène upregulated par haut parmi ceux métabolisme de réglage de glutamine. En conséquence, GLS1 a été exprimé à des niveaux sensiblement plus élevés en échantillons de tumeur provenant des patients présentant d'autres types de cancer qui transportent également des mutations dans le composé de SWI/SNF.

L'équipe a évalué la possibilité thérapeutique d'empêcher le métabolisme de glutamine en bloquant l'enzyme de glutaminase avec l'inhibiteur CB-839. Il a été rapporté que cette molécule soit à l'étude dans les tests cliniques et est bien tolérée comme agent unique et en combination avec d'autres traitements anticancéreux.

Une fois vérifié in vivo sur le fardeau sensiblement réduit de modèles, de tumeur CB-839 et survie prolongée de souris d'OCCC. Ces études ont été augmentées aux souris transportant les greffes patient-dérivées de tumeur, confirmant que CB-839 a nui l'accroissement d'ARID1A-mutant mais pas de tumeurs d'ARID1A-wildtype. Les chercheurs ont également combiné CB-839 avec la demande de règlement anti-PDL1 et ont indiqué une synergie entre les inhibiteurs de glutaminase et le blocus immunisé de point de reprise en supprimant l'accroissement des tumeurs d'ARID1A-mutant OCCC.

« Nos découvertes proposent qu'études de garantie d'inhibiteurs de glutaminase d'autres comme intervention thérapeutique autonome ou combinatoire pour OCCC, pour lequel les options efficaces sont très limitées, » aient indiqué Shuai Wu, Ph.D., premier auteur de l'étude et un scientifique de personnel dans le laboratoire de Zhang.

Les inhibiteurs de Glutaminase ont pu devenir une stratégie neuve pour viser avec précision une vulnérabilité spécifique d'associé à une perte de cellules d'OCCC de fonctionnement d'ARID1A.

Source:
Journal reference:

Wu, S., et al. (2021) Targeting glutamine dependence through GLS1 inhibition suppresses ARID1A-inactivated clear cell ovarian carcinoma. Nature Cancer. doi.org/10.1038/s43018-020-00160-x.