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Il gene di ARID1A nel cancro ovarico svolge un ruolo nel regolamento di metabolismo

Le mutazioni che inattivano il gene di ARID1A nell'utilizzazione di aumento del cancro ovarico dell'amminoacido della glutamina che rende le cellule tumorali dipendenti dal metabolismo della glutamina, secondo uno studio dall'istituto di Wistar hanno pubblicato online nel Cancro della natura.

I ricercatori egualmente hanno indicato che l'inibizione farmacologica di metabolismo della glutamina può rappresentare un'efficace strategia terapeutica per il cancro ovarico di ARID1A-mutant. Fino a 60% di chiari carcinoma ovarici delle cellule (OCCC) hanno inattivazione delle mutazioni nel gene soppressore del tumore di ARID1A.

Queste mutazioni sono driver genetici conosciuti di questo tipo di cancro, che non risponde tipicamente alla chemioterapia e non porta la prognosi peggiore fra tutti i sottotipi di cancro ovarico. Il laboratorio di Rugang Zhang, Ph.D., vice direttore del centro del Cancro dell'istituto di Wistar, professore e guida del programma di immunologia, del Microenvironment & della metastasi, studi gli effetti di inattivazione di ARID1A per inventare le nuovi strategie e approcci terapeutici meccanismo-guida di combinazione per migliorare immunoterapia per cancro ovarico.

Riprogrammare metabolico è un marchio di garanzia di molti cancri, compreso OCCC, in modo da in questo studio abbiamo valutato se ARID1A svolge un ruolo nel regolamento di metabolismo. Abbiamo trovato che la sua inattivazione in cellule tumorali crea un requisito metabolico specifico di glutamina ed ha esposto questa come vulnerabilità che potrebbe essere sfruttata per gli scopi terapeutici.„

Rugang Zhang, PhD, autore corrispondente di studio, vice direttore, centro del Cancro dell'istituto di Wistar, il professor, guida del programma di immunologia, del Microenvironment & della metastasi

Gli autori hanno inattivato ARID1A nel tipo selvaggio cellule tumorali ovariche ed hanno osservato il consumo aumentato della glutamina. La glutamina è richiesta normalmente affinchè le cellule tumorali si sviluppi, ma Zhang ed i colleghi hanno rivelato una più forte dipendenza delle celle di ARID1A-mutant da questo amminoacido, che ha migliorato significativamente la soppressione della crescita indotta tramite la privazione della glutamina.

ARID1A fa parte di un complesso della proteina chiamato SWI/SNF che modula l'espressione genica. Gli autori hanno studiato l'effetto trascrizionale di inattivazione di ARID1A ed hanno trovato che GLS1, che codifica per l'enzima di glutaminase, era il gene upregulated cima fra quelli metabolismo gestente della glutamina. Di conseguenza, GLS1 è stato espresso ai livelli elevati significativamente nei campioni del tumore dai pazienti con altri tipi del cancro che egualmente portano le mutazioni nel complesso di SWI/SNF.

Il gruppo ha valutato il potenziale terapeutico di inibizione del metabolismo della glutamina bloccando l'enzima di glutaminase con l'inibitore CB-839. È stato riferito che questa molecola è in esame nei test clinici e bene è tollerata come singolo agente e congiuntamente ad altre terapie anticancro.

Una volta provato in vivo sui modelli del mouse di OCCC, CB-839 ha diminuito significativamente il carico del tumore ed ha prolungato la sopravvivenza. Questi studi sono stati ampliati ai mouse che portano i trapianti paziente-derivati del tumore, confermanti che CB-839 ha alterato la crescita di ARID1A-mutant ma non dei tumori di ARID1A-wildtype. I ricercatori egualmente hanno combinato CB-839 con il trattamento anti-PDL1 ed hanno rivelato una sinergia fra gli inibitori di glutaminase ed il blocco immune del controllo nella soppressione della crescita dei tumori di ARID1A-mutant OCCC.

“I nostri risultati suggeriscono che studi della cedola degli inibitori di glutaminase ulteriori come intervento terapeutico autonomo o combinatorio per OCCC, per cui le efficaci opzioni sono molto limitate,„ abbiano detto Shuai Wu, Ph.D., primo autore dello studio e uno scienziato del personale nel laboratorio di Zhang.

Gli inibitori di Glutaminase hanno potuto trasformarsi in in una nuova strategia per mirare precisamente ad una vulnerabilità specifica delle celle di OCCC connesse con perdita di funzione di ARID1A.

Source:
Journal reference:

Wu, S., et al. (2021) Targeting glutamine dependence through GLS1 inhibition suppresses ARID1A-inactivated clear cell ovarian carcinoma. Nature Cancer. doi.org/10.1038/s43018-020-00160-x.