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O gene de ARID1A no cancro do ovário joga um papel no regulamento do metabolismo

As mutações que neutralizam o gene de ARID1A na utilização do aumento do cancro do ovário do ácido aminado da glutamina que faz células cancerosas dependentes do metabolismo da glutamina, de acordo com um estudo pelo instituto de Wistar publicaram em linha no cancro da natureza.

Os pesquisadores igualmente mostraram que a inibição farmacológica de metabolismo da glutamina pode representar uma estratégia terapêutica eficaz para o cancro do ovário de ARID1A-mutant. Até 60% de carcinomas claras ovarianas da pilha (OCCC) têm neutralizar mutações no gene de supressor do tumor de ARID1A.

Estas mutações são motoristas genéticos conhecidos deste tipo de cancro, que tipicamente não responde à quimioterapia e não leva o prognóstico o mais ruim entre todos os subtipos do cancro do ovário. O laboratório de Rugang Zhang, Ph.D., director-adjunto do centro do cancro do instituto de Wistar, professor e líder do programa da imunologia, do microambiente & da metástase, estudos os efeitos da inactivação de ARID1A para planejar estratégias e aproximações terapêuticas mecanismo-guiadas novas da combinação para aumentar a imunoterapia para o cancro do ovário.

Reprogramming metabólico é uma indicação de muitos cancros, incluindo OCCC, assim que neste estudo nós avaliamos se ARID1A joga um papel no regulamento do metabolismo. Nós encontramos que sua inactivação nas células cancerosas cria uma exigência metabólica específica para a glutamina e exps esta como uma vulnerabilidade que poderia ser explorada para finalidades terapêuticas.”

Rugang Zhang, PhD, autor correspondente do estudo, director-adjunto, centro do cancro do instituto de Wistar, professor, líder do programa da imunologia, do microambiente & da metástase

Os autores neutralizaram ARID1A no tipo selvagem pilhas de cancro do ovário e observaram o consumo aumentado da glutamina. A glutamina é exigida normalmente para que as células cancerosas cresçam, mas Zhang e os colegas revelaram uma dependência mais forte de pilhas de ARID1A-mutant neste ácido aminado, que aumentou significativamente a supressão do crescimento induzida pela privação da glutamina.

ARID1A é parte de um complexo da proteína chamado SWI/SNF que modula a expressão genética. Os autores investigaram o efeito transcricional da inactivação de ARID1A e encontraram que GLS1, que codifica para a enzima do glutaminase, era o gene upregulated parte superior entre aqueles metabolismo de controlo da glutamina. Em conformidade, GLS1 foi expressado a níveis significativamente mais altos em amostras do tumor dos pacientes com outros tipos do cancro que igualmente levam mutações no complexo de SWI/SNF.

A equipe avaliou o potencial terapêutico de inibir o metabolismo da glutamina obstruindo a enzima do glutaminase com o inibidor CB-839. Relatou-se que esta molécula está sob a investigação nos ensaios clínicos e está tolerada bem como um único agente e em combinação com outras terapias anticancerosas.

Quando testado in vivo em modelos do rato de OCCC, CB-839 reduziu significativamente a carga do tumor e prolongou a sobrevivência. Estes estudos foram expandidos aos ratos que levam as transplantações paciente-derivadas do tumor, confirmando que CB-839 danificou o crescimento de ARID1A-mutant mas não de tumores de ARID1A-wildtype. Os pesquisadores igualmente combinaram CB-839 com o tratamento anti-PDL1 e revelaram uma sinergia entre inibidores do glutaminase e o bloqueio imune do ponto de verificação em suprimir o crescimento de tumores de ARID1A-mutant OCCC.

“Nossos resultados sugerem que uns estudos mais adicionais da autorização dos inibidores do glutaminase como uma intervenção terapêutica autônoma ou combinatória para OCCC, para que as opções eficazes são muito limitadas,” digam Shuai Wu, Ph.D., primeiro autor do estudo e um cientista do pessoal no laboratório de Zhang.

Os inibidores de Glutaminase podiam transformar-se uma estratégia nova para visar precisamente uma vulnerabilidade específica das pilhas de OCCC associadas com a perda de função de ARID1A.

Source:
Journal reference:

Wu, S., et al. (2021) Targeting glutamine dependence through GLS1 inhibition suppresses ARID1A-inactivated clear cell ovarian carcinoma. Nature Cancer. doi.org/10.1038/s43018-020-00160-x.