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El gen de ARID1A en cáncer ovárico desempeña un papel en la regla del metabolismo

Las mutaciones que desactivan el gen de ARID1A en la utilización del aumento del cáncer ovárico del aminoácido de la glutamina que hace a las células cancerosas relacionadas en metabolismo de la glutamina, según un estudio del instituto de Wistar publicaron en línea en cáncer de la naturaleza.

Los investigadores también mostraron que la inhibición farmacológica del metabolismo de la glutamina puede representar una estrategia terapéutica efectiva para el cáncer ovárico de ARID1A-mutant. Los hasta 60% de carcinomas sin obstrucción ováricos de la célula (OCCC) tienen desactivar mutaciones en el gen de supresor del tumor de ARID1A.

Estas mutaciones son impulsores genéticos sabidos de este tipo de cáncer, que no responde típicamente a la quimioterapia y no lleva el pronóstico peor entre todos los subtipos del cáncer ovárico. El laboratorio de Rugang Zhang, Ph.D., vicedirector del centro del cáncer del instituto de Wistar, profesor y líder del programa de la inmunología, del microambiente y de la metástasis, estudios los efectos de la desactivación de ARID1A para idear nuevas estrategias y aproximaciones terapéuticas mecanismo-conducidas de la combinación para aumentar la inmunoterapia para el cáncer ovárico.

La reprogramación metabólica es un sello de muchos cánceres, incluyendo OCCC, así que en este estudio fijamos si ARID1A desempeña un papel en la regla del metabolismo. Encontramos que su desactivación en células cancerosas crea un requisito metabólico específico para la glutamina y expuso esto como vulnerabilidad que se podría explotar para los propósitos terapéuticos.”

Rugang Zhang, doctorado, autor correspondiente del estudio, vicedirector, centro del cáncer del instituto de Wistar, profesor, líder del programa de la inmunología, del microambiente y de la metástasis

Los autores desactivaron ARID1A en el tipo salvaje células cancerosas ováricas y observaron el consumo creciente de la glutamina. La glutamina se requiere normalmente para que a las células cancerosas crezcan, pero Zhang y los colegas revelaron una dependencia más fuerte de las células de ARID1A-mutant de este aminoácido, que aumentó importante la supresión del incremento inducida por la privación de la glutamina.

ARID1A es parte de un complejo de la proteína llamado SWI/SNF que module la expresión génica. Los autores investigaron el efecto transcriptivo de la desactivación de ARID1A y encontraron que GLS1, que codifica para la enzima del glutaminase, era el gen upregulated capota entre ésos metabolismo de la glutamina que controlaba. Por consiguiente, GLS1 fue expresado en niveles importante más altos en muestras del tumor de pacientes con otros tipos del cáncer que también llevan mutaciones en el complejo de SWI/SNF.

Las personas evaluaron el potencial terapéutico de inhibir el metabolismo de la glutamina cegando la enzima del glutaminase con el inhibidor CB-839. Se ha denunciado que esta molécula está bajo investigación en juicios clínicas y está tolerada bien como único agente y conjuntamente con otras terapias anticáncer.

Cuando estaba probado in vivo en modelos del ratón de OCCC, CB-839 redujo importante carga del tumor y prolongó supervivencia. Estos estudios fueron desplegados a los ratones que llevaban los trasplantes paciente-derivados del tumor, confirmando que CB-839 empeoró el incremento de ARID1A-mutant pero no de los tumores de ARID1A-wildtype. Los investigadores también combinaron CB-839 con el tratamiento anti-PDL1 y revelaron una sinergia entre los inhibidores del glutaminase y el bloqueo inmune del punto de verificación en la supresión del incremento de los tumores de ARID1A-mutant OCCC.

“Nuestras conclusión sugieren que estudios de la autorización de los inhibidores del glutaminase otros como intervención terapéutica independiente o combinatoria para OCCC, para el cual las opciones efectivas son muy limitadas,” dijeran a Shuai Wu, Ph.D., primer autor del estudio y científico del estado mayor en el laboratorio de Zhang.

Los inhibidores de Glutaminase podían convertirse en una nueva estrategia para apuntar exacto una vulnerabilidad específica de las células de OCCC asociadas a la baja de la función de ARID1A.

Source:
Journal reference:

Wu, S., et al. (2021) Targeting glutamine dependence through GLS1 inhibition suppresses ARID1A-inactivated clear cell ovarian carcinoma. Nature Cancer. doi.org/10.1038/s43018-020-00160-x.