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O estudo identifica características dos anticorpos SARS-CoV-2 de neutralização poderosos

Os pesquisadores na Universidade de Columbia forneceram introspecções importantes em características do emperramento viral e do reconhecimento dentro de uma classe de anticorpos de neutralização poderosos contra o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) - o agente que causa a doença 2019 do coronavirus (COVID-19).

Os anticorpos com as regiões da corrente pesada derivadas de um gene chamado VH1-2 constituem alguns dos anticorpos de neutralização os mais poderosos contra SARS-CoV-2 identificado até agora.

Agora, Zizhang Sheng e os colegas identificaram assinaturas genéticas e estruturais compartilhadas dentro de uma classe de anticorpos VH1-2 que poderiam melhorar esforços para induzir tais classes do anticorpo com a vacinação.

Uma versão da pré-impressão do artigo de investigação está disponível no server do bioRxiv*, quando o artigo se submeter à revisão paritária.

as classes do anticorpo do “Multi-doador” mostram a actividade de neutralização poderoso contra vírus

Os estudos revelaram classes proeminentes de anticorpos de neutralização similares (apanha) que elevaram freqüentemente em resposta à infecção viral ou à vacinação.

Tais classes do anticorpo do “multi-doador” exibem a actividade de neutralização poderoso, larga e ocorrem freqüentemente no repertório humano do anticorpo.

“Um modo proeminente de projecto vacinal racional - projecto vacinal linhagem-baseado - esforços induzir tal anticorpo classifica pela vacinação e esta aproximação tem incorporado recentemente a avaliação clínica,” diz Sheng e colegas.

A raça para desenvolver vacinas contra SARS-CoV-2

Desde que a manifestação COVID-19 começou em Wuhan, China, tarde no ano passado, os pesquisadores têm competido para desenvolver as vacinas eficazes que poderiam trazer uma extremidade à crise de saúde pública global.

No caso de SARS-CoV-2, apanha primeiramente o alvo a proteína viral do ponto - a estrutura que liga a enzima deconversão 2 do receptor da pilha de anfitrião (ACE2) como o passo inicial no processo da infecção.

Os ligamentos da proteína do ponto a ACE2 através de uma região chamaram o domínio receptor-obrigatório (RBD). Este RBD altamente flexível pode adotar qualquer um “acima” (abra) da confirmação que é capaz da interacção com o ACE2 ou “para baixo” uma conformação (fechado) que não seja.  

Muitos apanham foram caracterizados que ligam aos resumos em uma ou outra conformação e neutralizam SARS-CoV-2 competindo com o ACE2 para RBD que liga ou que trava o RBD para baixo na conformação.

As estruturas de três SARS-CoV-2 que neutralizam os anticorpos VH1-2 revelam modos de “RBD-down” e de “RBD-up” de reconhecimento do ponto. (a) As vistas laterais e superiores três 2-43 do anticorpo Fabs limitam ao ponto do prefusion SARS-COV-2 no estado fechado. Os esquemas de cores são: 2-43 verde; RBD, salmões; NTD, amarelo; glycans N-ligados, magentas; outras regiões do ponto, cinzentas. (b) Ideias laterais e superiores de um complexo de Fabin do anticorpo 2-15 com ponto do prefusion SARS-COV-2 no estado fechado. 2-15 é colorido azul. (c) Vista geral da estrutura de cristal de 2-15 no complexo com SARS-CoV-2 RBD. Os segmentos do resíduo que faltam na estrutura são mostrados como linhas tracejadas. (d) Ideias laterais e superiores de um reconhecimento H4 fabuloso “acima” de RBD no ponto do prefusion SARS-COV-2. H4 é colorido ciano.
As estruturas de três SARS-CoV-2 que neutralizam os anticorpos VH1-2 revelam modos de “RBD-down” e de “RBD-up” de reconhecimento do ponto. (a) As vistas laterais e superiores três 2-43 do anticorpo Fabs limitam ao ponto do prefusion SARS-COV-2 no estado fechado. Os esquemas de cores são: 2-43 verde; RBD, salmões; NTD, amarelo; glycans N-ligados, magentas; outras regiões do ponto, cinzentas. (b) Ideias laterais e superiores de um complexo de Fabin do anticorpo 2-15 com ponto do prefusion SARS-COV-2 no estado fechado. 2-15 é colorido azul. (c) Vista geral da estrutura de cristal de 2-15 no complexo com SARS-CoV-2 RBD. Os segmentos do resíduo que faltam na estrutura são mostrados como linhas tracejadas. (d) Ideias laterais e superiores de um reconhecimento H4 fabuloso “acima” de RBD no ponto do prefusion SARS-COV-2. H4 é colorido ciano.

Caracterizando características genéticas destes apanha

A caracterização do SARS-CoV-2 apanha identificado até agora revelou o enriquecimento dos genes variáveis VH3-53, VH1-2, VH1-69, VH3-66, VH1-58, e VH3-30 do anticorpo.

A caracterização estrutural do vário apanha revelou duas classes RBD-visadas separadas que são derivadas dos genes VH3-53 e VH3-66 similares. Uma classe que é caracterizada por uma região dedeterminação 3 da corrente pesada (CDRH3) de 15 ácidos aminados ou de uns alvos mais curtos RBD na conformação ascendente.

A outra classe, que tem um CDRH3 mais longo, reconhece uma região similar de RBD, sugerindo que CDRH3 seja crítico para a classificação dos anticorpos VH3-53/-66.

Mais sobre as classes derivadas do gene VH1-2?

Os “anticorpos com correntes pesadas que se derivam do gene VH1-2 constituem algum dos anticorpos os mais poderosos de SARS-CoV-2-neutralizing contudo identificado,” escrevem Sheng e a equipe.

Contudo, se estas classes gene-restritas do formulário dos anticorpos que representam respostas eficazes compartilhadas do anticorpo permanece obscuro.

Actualmente, três VH1-2 poderosos apanham (2-4, S2M11, e C121) foram mostrados para exibir modos similares de reconhecimento de RBD mas de reconhecimento diferente de resumos quaternários.

“É assim ainda obscuro se RBD-visando os anticorpos VH1-2 forme uma classe gene-restrita,” diz os pesquisadores. Contudo, “em caso afirmativo, o que são as assinaturas chaves e as causas determinantes genéticas e estruturais da potência da neutralização?” pedem.

Que a equipe fez?

Os pesquisadores determinaram as estruturas de três anticorpos de VH1-2-derived (2-15, 2-43, e H4) no complexo com a proteína do ponto SARS-CoV-2.

Todos os três dos anticorpos usaram motivos de VH1-2-encoded para reconhecer o RBD, com um hypermutation somático (N531) na corrente pesada que aumenta as tirosinas da corrente obrigatória e clara que reconhecem o resíduo F486 de RBD.

Apesar destas similaridades, os membros da classe de VH1-2-antibody limitam conformações de RBD-up e de RBD-down, com um subconjunto usando CDRH3 prolongado para reconhecer RBD vizinho - uma interacção quaternário forte que seja crítica para travar RBDs para baixo na conformação.

Que os autores concluíram?

A equipe diz que os resultados mostram que a classe do anticorpo VH1-2 usa dois módulos para o reconhecimento do ponto, com o módulo gene-codificado VH1-2 usado para reconhecer o RBD e o módulo CDRH3 usados para o reconhecimento quaternário.

“Assim, nós definimos uma classe do anticorpo do multi-doador VH1-2, membros de que pode conseguir a potência muito alta da neutralização, que é predominante em respostas humanas a SARS-CoV-2,” escrevemos os pesquisadores.

“As assinaturas genéticas e estruturais compartilhadas informam estratégias para melhorar membros da classe do anticorpo VH1-2,” elas concluem.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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