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Hanno potuto i vaccini intranasali SARS-CoV-2 essere un'alternativa pratica agli scatti intramuscolari?

L'avanzamento incontrollato della malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus gli ha reso una massima priorità di salute pubblica per produrre un vaccino capace dell'induzione della risposta protettiva sicura e potente contro il suo agente patogeno causativo: coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo. Una nuova pubblicazione preliminare incoraggiante, quella è sembrato sulle manifestazioni del " server " del bioRxiv* l'immunizzazione, la sicurezza e l'efficacia protettiva, ad un di un vaccino intranasale (NDV) basato a virus di vettore di malattia di Newcastle negli studi sugli animali.

Una miriade di vaccini del candidato che sono diventati contro le piattaforme virali di vettore di uso SARS-CoV-2 per presentare l'antigene della punta SARS-CoV-2 al sistema immunitario ospite. Molti hanno utilizzato l'itinerario intramuscolare (cioè, colpi del ` o scatti del `), ma l'itinerario intranasale permette lo sviluppo di immunità locale o mucosa come pure di immunità sistematica contro il virus. Ciò permetterà la protezione contro non appena la malattia sintomatica, ma contro l'istituzione dell'infezione nelle vie respiratorie superiori pure. Ciò contribuirà a rompere la catena della trasmissione virale efficacemente.

Piattaforma di NDV

Il vettore di NDV presenta i vantaggi multipli per uso intranasale. In primo luogo, è un virus aviario ed altamente è attenuato nelle linee cellulari umane. Ciò significa che non causerà alcuni sintomi clinici, eccetto gli alcuni la congiuntivite di breve durata del tipo di influenza in esseri umani. Parecchi sforzi di NDV stanno utilizzandi come virus oncolytic in esseri umani, dovuto il loro registro sulla sicurezza. È egualmente geneticamente stalla ed i transgenes non Xeros sono stati inseriti nel genoma di NDV senza interrompere la sua replica.

Gli esseri umani non hanno immunità preesistente contro il virus, rendente la superiore ad altri vettori virali umani nell'uso corrente, compreso l'adenovirus umano, il virus del morbillo, o i vettori modificati del virus di Ankara del vaiolo bovino.

Le repliche di NDV nelle vie respiratorie, rendentegi ideale per montare una risposta mucosa protettiva contro l'infezione SARS-CoV-2. Per concludere, le repliche di NDV efficientemente negli embrioni del pollo ed in altre linee cellulari hanno approvato dagli Stati Uniti Food and Drug Administration (FDA), tenendo conto la produzione rapida.

dovuto tutti questi vantaggi, gli sforzi non patogeni di NDV sono stati utilizzati nei vaccini attenuati in tensione di multiplo (LAVs), con la sicurezza e l'efficacia provate in una miriade di modelli animali.

I ricercatori nello studio corrente già hanno sviluppato un tale vaccino contro SARS-CoV-2, esprimente la proteina integrale della punta. Questo articolo descrive i sui risultati in una prova della sua immunizzazione e nella sicurezza in mouse ed in criceti.

La vaccinazione intranasale piombo alla replicazione virale non patogena efficiente

I ricercatori hanno trovato che il rNDV che esprimono la glicoproteina integrale della punta SARS-CoV-2 ripiegata efficientemente quanto il virus del wildtype nelle uova e nelle linee cellulari e diffusioni all'interno delle celle infettate.

Una volta inoculato in mouse, nessun effetto contrario è stato trovato. La replica del rNDV d'espressione o del rNDV del wildtype era di meno nell'intestino del mouse confrontato alle vie respiratorie.

I ricercatori hanno trovato che in criceti, i risultati più iniziali della sicurezza in mouse sono stati confermati, senza perdita di peso durevole o altri effetti contrari in animali vaccinati.

Nessuna patologia avversa risulta dopo la vaccinazione intranasale del rNDV-S. (a) Il modello sperimentale per il principale e principale + amplifica la vaccinazione intranasale dei mouse. (b) cambiamento del peso di percentuale dei mouse che seguono instillazione di PBS o delle costruzioni indicate del rNDV sopra il del tempo corso sperimentale. (c) l
Nessuna patologia avversa risulta dopo la vaccinazione intranasale del rNDV-S. (a) Il modello sperimentale per il principale e principale + amplifica la vaccinazione intranasale dei mouse. (b) cambiamento del peso di percentuale dei mouse che seguono instillazione di PBS o delle costruzioni indicate del rNDV sopra il del tempo corso sperimentale. (c) l'assunzione quotidiana del cibo dal derisione-vaccinato da o rNDV-S ha vaccinato i mouse. Dimensione interstiziale media dello spazio del polmone giusto che segue H&E che macchia e valutato via ImageJ (d) ed immagini rappresentative (e). Replicazione virale di rNDV per via nasale amministrato in turbinate nasale (f), trachea (g), polmone (h) ed intestino (i). Dati (N = 4-5 mouse/gruppo); *, P<0.05 e NS, non significativi fra naïve ed i gruppi vaccinati, barre di errore rappresenti l'esperto in informatica dei mezzi via la t-prova ripetuta o di ANOVA con la post-prova di Dunnett.

Risposta dell'anticorpo

Hanno collaudato i mouse vaccinati con un regime di principale-spinta di rNDV-S ad entrambi titoli totali dell'anticorpo (IgG) di G dell'immunoglobulina ed a titoli di neutralizzazione dell'anticorpo, misurato facendo uso del microneutralization e delle analisi di inibizione dell'entrata della pseudo-particella, rispettivamente. Hanno trovato l'attività di neutralizzazione robusta contro uno pseudovirus d'espressione, dopo la vaccinazione del rNDV-S con qualsiasi dosi del vaccino.

I livelli elevati di IgA in polmoni e siero come pure IgA-secernendo i linfociti B, indicano l'induzione robusta di immunità mucosa dopo la vaccinazione intranasale. I livelli elevati di IgG2a nel liquido pleurico sembrano suggerire la citotossicità cellulare dipendente dall'anticorpo Fc-mediata (ADCC), con conseguente uccisione delle celle infettate.

In criceti, anche, l'efficace produzione dell'anticorpo è stata osservata dopo la dose di richiamo, indicante che entrambe le dosi sarebbero richieste per neutralizzazione.

Assenza di cambiamenti infiammatori

I ricercatori hanno trovato che non c'erano segni di infiammazione sistematica, come, per esempio, del hypercellularity della milza, o di un aumento nel numero delle celle mieloidi. Le celle dentritiche sono state aumentate in mouse immunizzati con wildtype o rNDV-S, ma questo era significativo soltanto nell'ex gruppo. Il cellularity del polmone era più alto nel gruppo posteriore, ma ancora, c'era una differenza significativa in celle mieloidi, eccetto nell' un sottoinsieme dei monociti e dei macrofagi. In generale, non hanno trovato prova di infiammazione mieloide a lungo termine al sito della vaccinazione o sistematicamente dopo amministrazione intranasale di questo vaccino.

L'infiammazione del polmone era molto più bassa nei criceti vaccinati che nei comandi, dopo un regime della due-dose. Nessun virus contagioso è stato individuato nelle vie respiratorie a partire dai quattro giorni dopo la prima dose del vaccino. “Questi risultati dimostrano che la vaccinazione con rNDV-S può proteggere dall'infezione SARS-CoV-2, con conseguente titoli SARS-CoV-2 e protezione più bassi da danno ai polmoni.„

Risposte a cellula T

L'amministrazione vaccino del rNDV-S intranasale ha mostrato un profondo aumento nel numero delle cellule T producenti IFNγ spleniche di CD4+ e delle celle producenti TNF di NK, indicante una risposta a cellula T sistematica all'antigene di S. All'interno del tessuto polmonare, una diminuzione significativa in celle di T di CD4+ e un aumento in celle di T di CD8+ sono stati veduti in animali vaccinati. Le celle di T di memoria egualmente sono sembrato essere incitate nel tessuto polmonare.

Sia nei gruppi di controllo che vaccinata (il posteriore che riceve il rNVD del wildtype), i livelli di TNFα sono stati diminuiti, mentre la produzione di IFNγ è andato su nel gruppo vaccinato dopo la dose di richiamo. La popolazione a cellula T CD4 è stata diminuita, ma questa non è stata riflessa nelle celle producendo IL-17 o TNF. Infatti, il gruppo vaccinato ha mostrato un aumento di sestuplo eccessivo nel sottoinsieme producente IFNγ di cellula T di CD4+. Ciò indica che sia localmente che sistematicamente, una risposta specifica di IFNγ è stata indotta dalla vaccinazione intranasale.

Risposta di neutralizzazione

I ricercatori hanno osservato un aumento nei cluster linfoidi associati grassi (FALCs), che sono posizioni nel pericardio e nel mediastino che rispondono presto alla vaccinazione intranasale da produzione locale dell'anticorpo. L'indicatore cellulare Ki67 di proliferazione egualmente ha mostrato un aumento. Sia IgA che IgG2a che mirano al dominio dell'ricevitore-associazione della punta SARS-CoV-2 (RBD) sono stati aumentati significativamente di liquido pleurico dei mouse vaccinati, indicante che l'opzione della classe A di produzione dell'anticorpo aveva accaduto.

Poiché non c'era aumento nel numero dei linfociti B in liquido pericardico o pleurico, questi anticorpi sembrano essere prodotti più presto o essere derivati da una risposta sistematica corrente del linfocita B che accade all'interno degli organi linfoidi primari. Gli anticorpi di circolazione che hanno neutralizzato entrambe la punta integrale e RBD sono stati osservati.

In criceti, due dosi sembrano essere richieste per suscitare una risposta di neutralizzazione.

Implicazioni

Il rNDV-S ha indotto le risposte immunitarie umorali e comunicate per cellule sistematiche robuste con due dosi vaccino intranasali in mouse e completamente protetto contro l'infezione, l'infiammazione e la patologia del polmone dopo la sfida SARS-CoV-2 in criceti.„

Impedendo l'infezione al sito dell'entrata virale nell'organismo, questo candidato vaccino può potere impedire sia la malattia che la trasmissione, rendentegi un'opzione ideale per il risultato di immunità di sterilizzazione contro COVID-19.

L'immunità cellulare Th1 sembra essere essenziale nel riuscito ripristino dall'infezione SARS-CoV-2. In questo studio, le celle di T producenti IFNγ della milza CD4+ sono state aumentate dopo la vaccinazione, mentre nei polmoni, sia CD4 che le celle di T CD8 hanno prodotto più IFNγ. IFNγ è conosciuto per attivare l'immunità antivirale. D'altra parte, la secrezione di TNF dalle celle di T del polmone CD8 è sembrato essere diminuita, proprio mentre il numero delle celle di T CD8 è andato su. Apparentemente, questo vaccino induce la citotossicità comunicata per cellule dell'TNF-indipendente CD8 T.

Tali vaccini non richiedono i aghi di stampa e possono neppure essere autosomministrati. Inoltre, possono suscitare l'immunità mucosa nell'intestino e nel tratto genitale, oltre alle vie respiratorie. Ulteriore studio può essere necessario determinare la dose ottimale fra la perfezione e le dosi di richiamo, in modo da raggiungere una risposta robusta di memoria ed i livelli elevati dell'anticorpo.

Il commento dei ricercatori: “Ha basato su questi risultati preclinici in due modelli del roditore, valutazione clinica futura di rNDV-S in esseri umani per il trattamento dell'infezione SARS-CoV-2 urgentemente è autorizzato.„

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:

Park, J.-G. et al. (2021). Immunogenicity and Protective Efficacy of an Intranasal Live-attenuated Vaccine Against SARS-CoV-2 in Preclinical Animal Models. bioRxiv preprint. doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.08.425974,
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.08.425974v1

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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