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Podiam as vacinas SARS-CoV-2 intranasal ser uma alternativa prática aos tiros intramusculares?

O avanço não-verificado da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) fez-lhe uma prioridade superior da saúde pública para produzir uma vacina capaz de induzir uma resposta protectora segura e poderosa contra seu micróbio patogénico causal: coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2). Uma pré-impressão nova encorajadora, de que pareceu nas mostras do server do bioRxiv* a imunogenicidade, a segurança, e a eficácia protectora, de uma vacina intranasal (NDV) vírus-baseada do vector da doença de Newcastle nos estudos animais.

Um anfitrião das vacinas do candidato que estão sendo tornadas contra plataformas virais do vector do uso SARS-CoV-2 para apresentar o antígeno do ponto SARS-CoV-2 ao sistema imunitário do anfitrião. Muitos usaram a rota intramuscular (isto é, espetares do ` ou tiros do `'), mas a rota intranasal permite a revelação da imunidade local ou mucosa assim como da imunidade sistemática contra o vírus. Isto permitirá a protecção contra não apenas a doença sintomático, mas contra o estabelecimento da infecção nas vias respiratórias superiores também. Isto ajudará a quebrar eficazmente a corrente da transmissão viral.

Plataforma de NDV

O vector de NDV tem vantagens múltiplas para o uso intranasal. Em primeiro lugar, é um vírus aviário, e é atenuado altamente em linha celular humanas. Isto significa que não causará nenhuns sintomas clínicos, exceto alguns gripe-como a breve conjuntivite nos seres humanos. Diversas tensões de NDV estão sendo usadas como vírus oncolytic nos seres humanos, devido a sua reputação na segurança. É igualmente genetically estábulo, e os transgenes estrangeiros foram introduzidos no genoma de NDV sem interromper sua réplica.

Os seres humanos não têm imunidade pre-existente contra o vírus, fazendo a superior a outros vectores virais humanos no uso actual, incluindo o vírus adenóide humano, o vírus de sarampo, ou os vectores alterados do vírus de Ancara da varíola bovina.

Os replicates de NDV nas vias respiratórias, fazendo lhe o ideal para montar uma resposta mucosa protectora contra a infecção SARS-CoV-2. Finalmente, os replicates de NDV eficientemente em embriões da galinha e em outras linha celular aprovaram pelos E.U. Food and Drug Administration (FDA), permitindo a produção rápida.

Devido a todas estas vantagens, as tensões não-patogénicos de NDV foram usadas em vacinas atenuadas vivas do múltiplo (LAVs), com segurança e eficácia provadas em um anfitrião dos modelos animais.

Os pesquisadores no estudo actual têm desenvolvido já uma tal vacina contra SARS-CoV-2, expressando a proteína completo do ponto. Este papel descreve seus resultados em um teste de sua imunogenicidade e na segurança nos ratos e nos hamster.

A vacinação Intranasal conduz à réplica viral não-patogénico eficiente

Os pesquisadores encontraram que o rNDV que expressam a glicoproteína completo do ponto SARS-CoV-2 replicated tão eficientemente quanto o vírus do wildtype nos ovos e nas linha celular, e propagações dentro das pilhas contaminadas.

Quando inoculado nos ratos, nenhum efeito adverso foi encontrado. A réplica do rNDV S-expressando ou do rNDV do wildtype estava menos no intestino do rato comparado às vias respiratórias.

Os pesquisadores encontraram que nos hamster, uns resultados mais adiantados da segurança nos ratos estiveram confirmados, sem perda de peso durável ou outros efeitos adversos em animais vacinados.

Nenhuma patologia adversa resulta depois da vacinação intranasal do rNDV-S. (a) O modelo experimental para o principal e principal + impulsiona a vacinação intranasal dos ratos. (b) Mudança do peso da porcentagem dos ratos que seguem a instilação de PBS ou de construções indicadas do rNDV sobre o tempo-curso experimental. (c) Entrada diária da comida por ratos zombaria-vacinados ou rNDV-S vacinados. Tamanho intersticial médio do espaço do pulmão direito que segue H&E que mancha e avaliado através de ImageJ (d) e das imagens representativas (e). Réplica viral do rNDV intranasally administrado no turbinate nasal (f), na traqueia (g), no pulmão (h) e no intestino (i). Dados (n = 4-5 ratos/grupo); *, P<0.05 e NS, não-significativos entre o naïve e grupos vacinados, barras de erro represente o SE dos meios através do t-teste repetido ou do ANOVA com o cargo-teste de Dunnett.
Nenhuma patologia adversa resulta depois da vacinação intranasal do rNDV-S. (a) O modelo experimental para o principal e principal + impulsiona a vacinação intranasal dos ratos. (b) Mudança do peso da porcentagem dos ratos que seguem a instilação de PBS ou de construções indicadas do rNDV sobre o tempo-curso experimental. (c) Entrada diária da comida por ratos zombaria-vacinados ou rNDV-S vacinados. Tamanho intersticial médio do espaço do pulmão direito que segue H&E que mancha e avaliado através de ImageJ (d) e das imagens representativas (e). Réplica viral do rNDV intranasally administrado no turbinate nasal (f), na traqueia (g), no pulmão (h) e no intestino (i). Dados (n = 4-5 ratos/grupo); *, P<0.05 e NS, não-significativos entre o naïve e grupos vacinados, barras de erro represente o SE dos meios através do t-teste repetido ou do ANOVA com o cargo-teste de Dunnett.

Resposta do anticorpo

Testaram os ratos vacinados com um regime do principal-impulso do rNDV-S para ambos os titers totais do anticorpo (IgG) de G da imunoglobulina e titers de neutralização do anticorpo, medido usar o microneutralization e os ensaios da inibição da entrada da pseudo--partícula, respectivamente. Encontraram a actividade de neutralização robusta contra um pseudovirus S-expressando, depois da vacinação do rNDV-S com uma ou amba a dose da vacina.

Os níveis altos de IgA nos pulmões e no soro, assim como IgA-segregando pilhas de B, indicam a indução robusta da imunidade mucosa após a vacinação intranasal. Os níveis mais altos de IgG2a no líquido pleural parecem sugerir a citotoxidade celular dependendo dos anticorpos Fc-negociada (ADCC), tendo por resultado a matança das pilhas contaminadas.

Nos hamster, a produção eficaz do anticorpo foi observada também após a dose de impulsionador, indicando que ambas as doses estariam exigidas para a neutralização.

Ausência de mudanças inflamatórios

Os pesquisadores encontraram que não havia nenhum sinal da inflamação sistemática, como, por exemplo, do hypercellularity do baço, ou de um aumento no número de pilhas mielóides. As pilhas dendrítico foram aumentadas nos ratos imunizados com wildtype ou rNDV-S, mas esta era significativa somente no grupo anterior. O cellularity do pulmão era mais alto no último grupo, mas outra vez, havia uma diferença significativa em pilhas mielóides, exceto em um subconjunto dos monocytes e dos macrófagos. Totais, não encontraram nenhuma evidência da inflamação mielóide a longo prazo no local da vacinação ou sistemàtica após a administração intranasal desta vacina.

A inflamação do pulmão era muito mais baixa nos hamster vacinados do que nos controles, após um regime da dois-dose. Nenhum vírus infeccioso foi detectado nas vias respiratórias de quatro dias após a primeira dose da vacina. “Estes resultados demonstram que a vacinação com rNDV-S pode proteger da infecção SARS-CoV-2, tendo por resultado uns mais baixos titers SARS-CoV-2 e protecção de dano de pulmão.”

Respostas de célula T

A administração vacinal do rNDV-S Intranasal mostrou um aumento marcado no número de T-pilhas deprodução splenic de CD4+ e de pilhas deprodução de NK, indicando uma resposta de célula T sistemática ao antígeno de S. Dentro do tecido de pulmão, uma diminuição significativa em pilhas de T de CD4+ e um aumento em pilhas de T de CD8+ foram considerados em animais vacinados. As pilhas de T da memória igualmente pareceram ser induzidas no tecido de pulmão.

Em grupos vacinada e de controle (o último que recebe o rNVD do wildtype), os níveis de TNFα foram reduzidos, quando a produção de IFNγ foi acima no grupo vacinado após a dose de impulsionador. A população CD4 de célula T foi reduzida, mas esta não foi reflectida nas pilhas produzindo IL-17 ou TNF. De facto, o grupo vacinado mostrou uma elevação de sêxtuplo excedente no subconjunto deprodução do t cell de CD4+. Isto indica que localmente e sistemàtica, uma resposta de IFNγ do específico estêve induzida pela vacinação intranasal.

Resposta de neutralização

Os pesquisadores observaram um aumento nos conjuntos lymphoid associados gordos (FALCs), que são os lugar no pericárdio e no mediastinum que respondem cedo à vacinação intranasal pela produção local do anticorpo. O marcador celular Ki67 da proliferação igualmente mostrou um aumento. IgA e IgG2a que visam o domínio receptor-obrigatório do ponto SARS-CoV-2 (RBD) foram aumentados significativamente no líquido pleural de ratos vacinados, indicando que um interruptor da classe da produção do anticorpo tinha ocorrido.

Desde que não havia nenhum aumento no número de pilhas de B no líquido pericardial ou pleural, estes anticorpos parecem ter sido produzidos mais cedo ou resultado de uma resposta sistemática actual da pilha de B que ocorre dentro dos órgãos lymphoid preliminares. Os anticorpos de circulação que neutralizaram ambo o ponto completo e o RBD foram observados.

Nos hamster, duas doses parecem ser exigidas para induzir uma resposta de neutralização.

Implicações

O rNDV-S induziu respostas imunes humoral e comunicadas pelas células sistemáticas robustas com as duas doses vacinais intranasal nos ratos e protegidas inteiramente contra a infecção, a inflamação, e a patologia do pulmão após o desafio SARS-CoV-2 nos hamster.”

Impedindo a infecção no local da entrada viral no corpo, este candidato vacinal pode poder impedir a doença e a transmissão, fazendo lhe uma opção ideal para a realização da imunidade da esterilização contra COVID-19.

A imunidade Th1 celular parece ser essencial na recuperação bem sucedida da infecção SARS-CoV-2. Neste estudo, as pilhas de T deprodução do baço CD4+ foram aumentadas após a vacinação, quando nos pulmões, CD4 e as pilhas de T CD8 produziram mais IFNγ. IFNγ é conhecido para activar a imunidade antivirosa. Por outro lado, a secreção de TNF das pilhas de T do pulmão CD8 pareceu ser reduzida, mesmo enquanto o número de pilhas de T CD8 foi acima. Aparentemente, esta vacina induz a citotoxidade comunicada pelas células TNF-independente de CD8 T.

Tais vacinas não exigem agulhas, e podem mesmo auto-ser administradas. Além disso, podem induzir a imunidade mucosa no intestino e no intervalo genital, além das vias respiratórias. Um estudo mais adicional pode ser necessário determinar a dose óptima entre a prima e as doses de impulsionador, para conseguir uma resposta robusta da memória e uns níveis mais altos do anticorpo.

O comentário dos pesquisadores: “Baseou nestes resultados pré-clínicos em dois modelos do roedor, a avaliação clínica futura do rNDV-S nos seres humanos para o tratamento da infecção SARS-CoV-2 é justificado urgente.”

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:

Park, J.-G. et al. (2021). Immunogenicity and Protective Efficacy of an Intranasal Live-attenuated Vaccine Against SARS-CoV-2 in Preclinical Animal Models. bioRxiv preprint. doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.08.425974,
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.08.425974v1

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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