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¿Podían las vacunas intranasales SARS-CoV-2 ser una opción práctica a los tiros intramusculares?

El avance desenfrenado de la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus le ha hecho una prioridad superior de la salud pública para producir una vacuna capaz de inducir una reacción protectora segura y potente contra su patógeno causativo: coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática. Una nueva prueba preliminar encouraging, de que aparecía en las demostraciones del servidor del bioRxiv* la inmunogeneticidad, el seguro, y la eficacia protectora, de una vacuna intranasal (NDV) virus-basada del vector de la enfermedad de Newcastle en los estudios animales.

Un ordenador principal de las vacunas del candidato que son convertidas contra las plataformas virales del vector del uso SARS-CoV-2 para presentar el antígeno del pico SARS-CoV-2 al sistema inmune del ordenador principal. Muchos han utilizado la ruta intramuscular (es decir, pinchazos del `' o tiros del `'), pero la ruta intranasal permite el revelado de la inmunidad local o de la mucosa así como de la inmunidad sistémica contra el virus. Esto permitirá la protección contra no apenas enfermedad sintomática, pero contra los efectivoses de la infección en las vías respiratorias superiores también. Esto ayudará a romper la cadena de la transmisión viral efectivo.

Plataforma de NDV

El vector de NDV tiene ventajas múltiples para el uso intranasal. En primer lugar, es un virus aviar, y se atenúa altamente en variedades de células humanas. Esto significa que no causará ninguna síntomas clínica, excepto algunos gripe-como conjuntivitis efímera en seres humanos. Varias deformaciones de NDV se están utilizando como virus oncolíticos en los seres humanos, debido a su historial en seguro. Es también genético establo, y los transgenes no nativos se han insertado en el genoma de NDV sin romper su réplica.

Los seres humanos no tienen inmunidad preexistente contra el virus, haciéndola superior a otros vectores virales humanos en uso actual, incluyendo el adenovirus humano, el virus de sarampión, o los vectores modificados del virus de Ankara del vaccinia.

Las réplicas de NDV en las vías respiratorias, haciéndole ideal para montar una reacción de la mucosa protectora contra la infección SARS-CoV-2. Finalmente, las réplicas de NDV eficientemente en embriones del pollo y en otras variedades de células aprobaron por los E.E.U.U. Food and Drug Administration (FDA), teniendo en cuenta la producción rápida.

Debido a todas estas ventajas, las deformaciones no patógenas de NDV se han utilizado en vacunas atenuadas vivas del múltiplo (LAVs), con seguro y eficacia probados en un ordenador principal de los modelos animales.

Los investigadores en el estudio actual han desarrollado ya una tal vacuna contra SARS-CoV-2, expresando la proteína integral del pico. Este papel describe sus resultados en una prueba de su inmunogeneticidad y seguro en ratones y hámsteres.

La vacunación intranasal lleva a la réplica viral no patógena eficiente

Los investigadores encontraron que el rNDV que expresaba la glicoproteína integral del pico SARS-CoV-2 replegada tan eficientemente como el virus del wildtype en huevos y variedades de células, y las extensiones dentro de las células infectadas.

Cuando estaban inoculados en ratones, no se encontró ningunos efectos nocivos. La réplica del rNDV de S-expresión o del rNDV del wildtype estaba menos en la tripa del ratón comparada a las vías respiratorias.

Los investigadores encontraron que en hámsteres, resultados anteriores del seguro en ratones fueron confirmados, sin baja de peso duradera u otros efectos nocivos en animales vacunados.

Ninguna patología adversa resulta después de la vacunación intranasal del rNDV-S. (a) El modelo experimental para el primero y primero + refuerza la vacunación intranasal de ratones. (b) Cambio del peso del porcentaje de los ratones que siguen la instilación de PBS o de las construcciones indicadas del rNDV sobre el tiempo-curso experimental. (c) Admisión diaria del perro chino por los ratones mofa-vacunados o rNDV-S vacunados. Talla intersticial media del espacio del pulmón derecho que sigue H&E que mancha y fijado vía ImageJ (d) y las imágenes representativas (e). Réplica viral del rNDV intranasal administrado en el turbinate nasal (f), el (G) de la tráquea, el pulmón (h) y la tripa (i). Datos (n = 4-5 ratones/grupo); *, P<0.05 y NS, no significativos entre el naïve y los grupos vacunados, barras de desvío represente el SE de medios vía t-prueba relanzada o de ANOVA con la poste-prueba de Dunnett.
Ninguna patología adversa resulta después de la vacunación intranasal del rNDV-S. (a) El modelo experimental para el primero y primero + refuerza la vacunación intranasal de ratones. (b) Cambio del peso del porcentaje de los ratones que siguen la instilación de PBS o de las construcciones indicadas del rNDV sobre el tiempo-curso experimental. (c) Admisión diaria del perro chino por los ratones mofa-vacunados o rNDV-S vacunados. Talla intersticial media del espacio del pulmón derecho que sigue H&E que mancha y fijado vía ImageJ (d) y las imágenes representativas (e). Réplica viral del rNDV intranasal administrado en el turbinate nasal (f), el (G) de la tráquea, el pulmón (h) y la tripa (i). Datos (n = 4-5 ratones/grupo); *, P<0.05 y NS, no significativos entre el naïve y los grupos vacunados, barras de desvío represente el SE de medios vía t-prueba relanzada o de ANOVA con la poste-prueba de Dunnett.

Reacción del anticuerpo

Probaron los ratones vacunados con un régimen del primero-alza del rNDV-S para ambos los títulos totales del anticuerpo (IgG) de G de la inmunoglobulina y los títulos de neutralización del anticuerpo, medido usando el microneutralization y análisis de la inhibición del asiento de la pseudo-partícula, respectivamente. Encontraron actividad de neutralización robusta contra un pseudovirus de S-expresión, después de la vacunación del rNDV-S con una o ambas dosis de la vacuna.

Los altos niveles de IgA en pulmones y suero, e IgA-secretando las células de B, indican la inducción robusta de la inmunidad de la mucosa después de la vacunación intranasal. Los niveles más altos de IgG2a en el líquido pleural parecen sugerir citotoxicidad celular con dependencia de los anticuerpos Fc-mediada (ADCC), dando por resultado la matanza de las células infectadas.

En hámsteres, la producción efectiva del anticuerpo fue observada también después de la dosis de amplificador auxiliar, indicando que ambas dosis serían requeridas para la neutralización.

Ausencia de cambios inflamatorios

Los investigadores encontraron que no había signos de la inflamación sistémica, por ejemplo, por ejemplo, del hypercellularity del bazo, o de un aumento en el número de células mieloides. Las células dendríticas fueron aumentadas de los ratones inmunizados con el wildtype o el rNDV-S, pero ésta era importante solamente en el grupo anterior. La celularidad del pulmón era más alta en el último grupo, pero otra vez, había una diferencia importante en células mieloides, excepto en un subconjunto de monocitos y de macrófagos. Totales, no encontraron ninguna prueba de la inflamación mieloide a largo plazo en el sitio de la vacunación o sistémico después de la administración intranasal de esta vacuna.

La inflamación del pulmón era mucho más inferior en los hámsteres vacunados que en los mandos, después de un régimen de la dos-dosis. No se descubrió ningún virus infeccioso en las vías respiratorias a partir de cuatro días después de la primera dosis de la vacuna. “Estos resultados demuestran que la vacunación con el rNDV-S puede proteger contra la infección SARS-CoV-2, dando por resultado títulos SARS-CoV-2 y una protección más inferiores contra daño de pulmón.”

Reacciones del linfocito T

La administración vaccínea del rNDV-S intranasal mostró un aumento marcado en el número de T-células IFNγ-que producían esplénicas de CD4+ y de células TNF-que producían de NK, indicando una reacción sistémica del linfocito T al antígeno de S. Dentro de tejido pulmonar, una disminución importante de células de T de CD4+ y un aumento en células de T de CD8+ fueron considerados en animales vacunados. Las células de T de la memoria también aparecían ser inducidas en tejido pulmonar.

En los grupos vacunada y de mando (el último que recibe el rNVD del wildtype), los niveles de TNFα fueron reducidos, mientras que la producción de IFNγ entró hacia arriba en el grupo vacunado después de la dosis de amplificador auxiliar. Redujeron a la población del linfocito T CD4, pero esto no fue reflejada en las células produciendo IL-17 o TNF. De hecho, el grupo vacunado mostró una subida de multiplicado por seis excesivo en el subconjunto del linfocito T de CD4+ IFNγ-que producía. Esto indica que localmente y sistémico, una reacción de IFNγ del específico fue inducida por la vacunación intranasal.

Reacción de neutralización

Los investigadores observaron un aumento en los atados linfoides asociados gordos (FALCs), que son las situaciones en el pericardio y el mediastino que responden temprano a la vacunación intranasal por la producción local del anticuerpo. El marcador celular Ki67 de la proliferación también mostró un aumento. IgA e IgG2a que apuntaban dominio receptor-obligatorio del pico SARS-CoV-2 (RBD) fueron aumentados importante del líquido pleural de ratones vacunados, indicando que había ocurrido un interruptor de la clase de la producción del anticuerpo.

Puesto que no había aumento en el número de células de B en líquido pericardial o pleural, estos anticuerpos aparecen haber sido producidos anterior o haber sido resultados de una reacción sistémica actual del linfocito B que ocurre dentro de los órganos linfoides primarios. Los anticuerpos de circulación que neutralizaron ambo el pico integral y RBD fueron observados.

En hámsteres, dos dosis aparecen ser requeridas para sacar una reacción de neutralización.

Implicaciones

El rNDV-S indujo inmunorespuestas humorales y transmitidas por células sistémicas robustas con dos dosis vaccíneas intranasales en ratones y protegidas completo contra la infección, la inflamación, y la patología del pulmón después del reto SARS-CoV-2 en hámsteres.”

Previniendo la infección en el sitio del asiento viral en la carrocería, este candidato vaccíneo puede poder prevenir la enfermedad y la transmisión, haciéndole una opción ideal para el logro de la inmunidad de esterilización contra COVID-19.

La inmunidad celular Th1 aparece ser esencial en la recuperación acertada de la infección SARS-CoV-2. En este estudio, las células de T del bazo IFNγ-que producían CD4+ fueron aumentadas después de la vacunación, mientras que en los pulmones, CD4 y las células de T CD8 produjeron más IFNγ. IFNγ se conoce para activar inmunidad antivirus. Por otra parte, la secreción de TNF de las células de T del pulmón CD8 aparecía ser reducida, incluso durante subió el número de células de T CD8. Al parecer, esta vacuna induce citotoxicidad transmitida por células de la TNF-independiente CD8 T.

Tales vacunas no requieren agujas, y pueden incluso uno mismo-ser administradas. Por otra parte, pueden sacar inmunidad de la mucosa en la tripa y el trecho genital, además de las vías respiratorias. El estudio adicional puede ser necesario determinar la dosis óptima entre la prima y las dosis de amplificador auxiliar, para lograr una reacción robusta de la memoria y niveles más altos del anticuerpo.

El comentario de los investigadores: “Basó en estos resultados preclínicos en dos modelos del roedor, la evaluación clínica futura del rNDV-S en los seres humanos para el tratamiento de la infección SARS-CoV-2 se autoriza urgente.”

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:

Park, J.-G. et al. (2021). Immunogenicity and Protective Efficacy of an Intranasal Live-attenuated Vaccine Against SARS-CoV-2 in Preclinical Animal Models. bioRxiv preprint. doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.08.425974,
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.08.425974v1

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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