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L'élimination du gène principal a pu rétablir les cellules immunitaires épuisées pour lutter des tumeurs solides

L'élimination d'un gène unique peut tourner les cellules immunitaires de cancer-combat épuisées connues sous le nom de cellules+ de T CD8 de nouveau dans les soldats régénérés qui peuvent continuer à lutter des tumeurs malignes, une étude neuve aboutie par les chercheurs du sud-ouest d'UT propose. Les découvertes, cette semaine en ligne publiée dans le tourillon pour l'immunothérapie du cancer, ont pu offrir une voie neuve d'armer le système immunitaire de l'organisme pour attaquer des cancers.

En 2017, Food and Drug Administration a reconnu des demandes de règlement faisant participer les cellules chimériques du récepteur T (CHARIOT) d'antigène, qui se composent des cellules immunitaires connues sous le nom de cellules de T qui ont été conçues pour identifier les protéines spécifiques sur la surface des cellules cancéreuses. Quand ces cellules sont fournies par l'infusion, elles montent une réaction immunitaire visée contre des cellules cancéreuses.

Des cellules de CHARIOT ont été avec succès habituées pour traiter des cancers de sang tels que la leucémie et le lymphome, souvent avec des résultats spectaculaires, indique Venuprasad Poojary, Ph.D., professeur agrégé de médecine interne et immunologie à UTSW. Cependant, ces demandes de règlement ont eu peu de réussite contre des tumeurs solides, de ce type qui se développent dans le côlon, le sein, et le poumon.

Quand les cellules de CHARIOT entrent dans ces tumeurs solides, Poojary explique, elles rapidement deviennent dysfonctionnelles et détruisent leurs capacités de cancer-combat. Cette condition, désignée sous le nom du « épuisement, » est accompagnée de l'ajout des protéines, y compris PD1 et Tim3 sur leurs surfaces et une incapacité de produire leurs molécules habituelles d'immunisé-incitation, telles que l'Interféron-gamma et le facteur de nécrose tumorale. La conclusion d'une voie d'empêcher des cellules de CHARIOT de devenir épuisées est devenue un objectif significatif dans la cancérologie, Poojary ajoute.

Vers cette extrémité, lui et ses collègues ont récuré la recherche publiée comparant l'activité de gène en fonctionnant et ont épuisé des cellules de T. Les chercheurs rapidement mis dedans sur un gène Cbl-b appelé, qui est plus en activité, ou upregulated à zéro, en cellules épuisées.

Poojary et ses collègues ont confirmé que Cbl-b a été activé en cellules de T qui ont infiltré des tumeurs dans un modèle de souris de cancer du côlon. Non seulement ces cellules ont-elles détruit leurs capacités de tumeur-combat, mais elles ont également développé un ensemble caractéristique de protéines et d'incapacité de surface de cellules de produire, ou les molécules exprès et immunisées caractéristiques de l'épuisement. Cependant, quand les scientifiques ont utilisé l'outil CRISPR de retouche de gène pour effacer Cbl-b en ces cellules, ils ont regagné leur capacité de cancer-combat et ont détruit d'autres caractéristiques d'épuisement.

Ajoutant la preuve à la fonction clé de Cbl-b dans l'épuisement à cellule T, les chercheurs utilisés génétiquement ont modifié les souris chez lesquelles ce gène a été arrêté. Quand ils les cellules cancéreuses transplantées dans ces animaux, les cellules ont élevé des tumeurs nettement plus petites qu'en cellules cancéreuses des souris avec Cbl-b actif.

D'autres expériences ont montré cela enlevant l'épuisement particulièrement également évité de Cbl-b en cellules de CHARIOT, Poojary ajoute. Quand lui et son équipe ont effacé ce gène des cellules de CHARIOT conçues pour identifier l'antigène carcino-embryonnaire, une protéine de surface de cellules couramment overexpressed dans le cancer du côlon, les cellules a effectivement combattu le cancer chez les souris portant ces tumeurs - étendre de manière significative leur survie. Cependant, les cellules de CHARIOT avec Cbl-b de fonctionnement sont rapidement devenues inutiles, fournissant l'effet peu antitumoral dans des modèles animaux.

Poojary et ses collègues fonctionnent pour comprendre les mécanismes moléculaires derrière la façon dont Cbl-b entraîne l'épuisement à cellule T. Une fois que les chercheurs meilleurs comprennent ce mécanisme, il note, utilisant des cellules de CHARIOT pour traiter effectivement des tumeurs solides pourrait être aussi simple que génétiquement les concevant sans Cbl-b.

Notre étude est un pas en avant important en cellules se développantes de CHARIOT pour combattre des tumeurs solides. Ceci a pu surmonter les limitations de quelques stratégies actuelles d'immunothérapie pour le cancer. »

Venuprasad Poojary, Ph.D., professeur agrégé de médecine interne et immunologie, UTSW

Source:
Journal reference:

Kumar, J., et al. (2021) Deletion of Cbl-b inhibits CD8+ T-cell exhaustion and promotes CAR T-cell function. Journal for Immunotherapy of Cancer. doi.org/10.1136/jitc-2020-001688.