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L'eliminazione del gene chiave ha potuto fare rivivere le celle immuni esaurite ai tumori del solido di battaglia

L'eliminazione del gene singolo può girare le celle immuni esaurite di Cancro-combattimento conosciute come le celle+ di T CD8 nuovamente dentro i soldati rinfrescati che possono continuare a combattere i tumori maligni, un nuovo studio piombo dai ricercatori sudoccidentali di UT suggerisce. I risultati, pubblicati online questa settimana nel giornale per immunoterapia di Cancro, hanno potuto offrire un nuovo modo sfruttare il sistema immunitario dell'organismo per attaccare i cancri.

Nel 2017, Food and Drug Administration ha approvato i trattamenti che fanno partecipare le celle chimeriche del ricevitore T (CARRELLO) dell'antigene, che consistono delle celle immuni conosciute come le celle di T che sono state costruite per riconoscere le proteine specifiche sulla superficie delle cellule tumorali. Quando queste celle sono consegnate dall'infusione, montano una risposta immunitaria mirata a contro le cellule tumorali.

Le celle del CARRELLO sono state usate con successo per trattare i cancri di sangue quale la leucemia ed il linfoma, spesso con i risultati drammatici, dice Venuprasad Poojary, Ph.D., professore associato di medicina interna e l'immunologia a UTSW. Tuttavia, questi trattamenti hanno avuti poco successo contro i tumori solidi, come quelli che si sviluppano nel colon, nel petto e nel polmone.

Quando le celle del CARRELLO entrano in questi tumori solidi, Poojary spiega, rapidamente diventano disfunzionali e perdono le loro abilità di Cancro-combattimento. Questo stato, citato come “esaurimento,„ è accompagnato dall'aggiunta delle proteine, compreso PD1 e Tim3 sulle loro superfici e su un'incapacità produrre le loro molecole usuali immune-esortare, quali le gamme interferone ed il fattore di necrosi tumorale. L'individuazione del modo impedire alle celle del CARRELLO di essere esaurite si è trasformata in in uno scopo significativo nella ricerca sul cancro, Poojary aggiunge.

Verso questa estremità, lui ed i suoi colleghi hanno raschiato la ricerca pubblicata che confronta l'attività di gene nel lavoro ed hanno esaurito le celle di T. I ricercatori azzerati rapidamente dentro su un gene hanno chiamato Cbl-b, che è più attivo, o upregulated, in celle esaurite.

Poojary ed i suoi colleghi hanno confermato che Cbl-b è stato attivato in celle di T che si sono infiltrate nei tumori in un modello del mouse di tumore del colon. Non solo queste celle hanno perso le loro abilità di tumore-combattimento, ma egualmente hanno sviluppato un insieme caratteristico delle proteine e dell'incapacità della superficie delle cellule produrre, o le molecole precise e immuni caratteristiche di esaurimento. Tuttavia, quando gli scienziati hanno usato il gene che modificano lo strumento CRISPR per cancellare Cbl-b in queste celle, hanno riacquistato la loro capacità di Cancro-combattimento ed hanno perso altre funzionalità di esaurimento.

Aggiungendo la prova al ruolo chiave di Cbl-b nell'esaurimento a cellula T, i ricercatori usati geneticamente hanno alterato i mouse in cui questo gene è stato interrotto. Quando hanno trapiantato le cellule tumorali in questi animali, le celle hanno coltivato i tumori contrassegnato più piccoli di in cellule tumorali dei mouse con Cbl-b attivo.

Ulteriori esperimenti hanno mostrato quello che elimina l'esaurimento specificamente anche impedito di Cbl-b in celle del CARRELLO, Poojary aggiunge. Quando lui ed il suo gruppo hanno cancellato questo gene dalle celle del CARRELLO costruite per riconoscere l'antigene carcinoembryonic, una proteina della superficie delle cellule overexpressed comunemente nel tumore del colon, le celle efficacemente ha combattuto il cancro in mouse che sopportano questi tumori - significativamente estendere la loro sopravvivenza. Tuttavia, le celle del CARRELLO con Cbl-b di funzionamento sono diventato rapidamente inutili, fornendo poco effetto antitumorale nei modelli animali.

Poojary ed i suoi colleghi stanno funzionando per capire i meccanismi molecolari dietro come Cbl-b causa l'esaurimento a cellula T. Una volta che i ricercatori migliori capiscono questo meccanismo, nota, facendo uso delle celle del CARRELLO efficacemente per trattare i tumori solidi potrebbe essere semplice quanto geneticamente costruendoli senza Cbl-b.

Il nostro studio è un passo avanti importante in celle di sviluppo del CARRELLO per combattere i tumori solidi. Ciò ha potuto sormontare le limitazioni di alcune strategie correnti di immunoterapia per cancro.„

Venuprasad Poojary, Ph.D., professore associato di medicina interna ed immunologia, UTSW

Source:
Journal reference:

Kumar, J., et al. (2021) Deletion of Cbl-b inhibits CD8+ T-cell exhaustion and promotes CAR T-cell function. Journal for Immunotherapy of Cancer. doi.org/10.1136/jitc-2020-001688.