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Eliminar o gene chave podia reviver pilhas imunes esgotadas aos tumores do sólido da batalha

Eliminar um único gene pode girar as pilhas imunes cancro-de combate esgotadas conhecidas como pilhas+ de T CD8 de novo nos soldados refrescados que podem continuar a lutar tumores malignos, um estudo novo conduzido por pesquisadores do sudoeste de UT sugere. Os resultados, publicados em linha esta semana no jornal para a imunoterapia do cancro, podiam oferecer uma maneira nova de aproveitar o sistema imunitário do corpo para atacar cancros.

Em 2017, Food and Drug Administration aprovou os tratamentos que envolvem as pilhas quiméricoas do receptor T do antígeno (CARRO), que consistem nas pilhas imunes conhecidas como as pilhas de T que foram projectadas para reconhecer proteínas específicas na superfície das células cancerosas. Quando estas pilhas são entregadas pela infusão, montam uma resposta imune visada contra células cancerosas.

As pilhas do CARRO foram usadas com sucesso para tratar cancros de sangue tais como a leucemia e o linfoma, frequentemente com resultados dramáticos, diz Venuprasad Poojary, Ph.D., professor adjunto da medicina interna e imunologia em UTSW. Contudo, estes tratamentos tiveram pouco sucesso contra tumores contínuos, tais como aqueles que se tornam nos dois pontos, no peito, e no pulmão.

Quando as pilhas do CARRO entram nestes tumores contínuos, Poojary explica, rapidamente tornam-se disfuncionais e perdem-se suas capacidades cancro-de combate. Este estado, referido como a “exaustão,” é acompanhado da adição de proteínas, incluindo PD1 e Tim3 em suas superfícies e em uma incapacidade produzir suas moléculas usuais da imune-estimulação, tais como a Interferona-gama e o factor de necrose de tumor. Encontrar uma maneira de impedir que as pilhas do CARRO se tornem esgotadas transformou-se um objetivo significativo na investigação do cancro, Poojary adiciona.

Para esta extremidade, e seus colegas limparam a pesquisa publicada que compara a actividade de gene no trabalho e esgotaram pilhas de T. Os pesquisadores zerados rapidamente dentro em um gene chamaram Cbl-b, que é mais activo, ou upregulated, em pilhas esgotadas.

Poojary e seus colegas confirmaram que Cbl-b estêve activado nas pilhas de T que infiltraram tumores em um modelo do rato do cancro do cólon. Não somente estas pilhas perderam suas capacidades tumor-de combate, mas igualmente desenvolveram um grupo característico de proteínas e de incapacidade da superfície da pilha produzir, ou as moléculas expressas, imunes características da exaustão. Contudo, quando os cientistas usaram o gene que editam a ferramenta CRISPR para suprimir de Cbl-b nestas pilhas, recuperaram sua capacidade cancro-de combate e perderam outras características da exaustão.

Adicionando a evidência ao papel chave de Cbl-b na exaustão de célula T, os pesquisadores usados genetically alteraram os ratos em que este gene foi fechado. Quando transplantaram células cancerosas nestes animais, as pilhas cresceram os tumores marcada menores do que nas células cancerosas dos ratos com Cbl-b activo.

Umas experiências mais adicionais mostraram aquela que remove a exaustão especificamente igualmente impedida de Cbl-b em pilhas do CARRO, Poojary adicionam. Quando e sua equipe suprimiram deste gene das pilhas do CARRO projetadas para reconhecer o antígeno carcinoembryonic, uma proteína da superfície da pilha overexpressed geralmente no cancro do cólon, as pilhas lutou eficazmente o cancro nos ratos que carregam estes tumores - significativamente estender sua sobrevivência. Contudo, as pilhas do CARRO com Cbl-b de funcionamento tornaram-se rapidamente inúteis, fornecendo pouco efeito antitumoroso nos modelos animais.

Poojary e seus colegas estão trabalhando para compreender os mecanismos moleculars atrás de como Cbl-b causa a exaustão de célula T. Uma vez que os pesquisadores melhores compreendem este mecanismo, nota, usando pilhas do CARRO para tratar eficazmente tumores contínuos poderia ser tão simples quanto genetically projetando os sem Cbl-b.

Nosso estudo é uma etapa principal para a frente nas pilhas tornando-se do CARRO para lutar tumores contínuos. Isto podia superar as limitações de algumas estratégias actuais da imunoterapia para o cancro.”

Venuprasad Poojary, Ph.D., professor adjunto da medicina interna e imunologia, UTSW

Source:
Journal reference:

Kumar, J., et al. (2021) Deletion of Cbl-b inhibits CD8+ T-cell exhaustion and promotes CAR T-cell function. Journal for Immunotherapy of Cancer. doi.org/10.1136/jitc-2020-001688.