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La eliminación del gen dominante podía restablecer las células inmunes agotadas a los tumores el macizo de la batalla

La eliminación de un único gen puede girar las células inmunes cáncer-que luchan agotadas conocidas como células+ de T CD8 nuevamente dentro de los soldados repasados que pueden continuar luchar tumores malos, un nuevo estudio llevado por los investigadores al sudoeste de UT sugiere. Las conclusión, publicadas en línea esta semana en el gorrón para la inmunoterapia del cáncer, podían ofrecer una nueva manera de aprovechar el sistema inmune de la carrocería a los cánceres del ataque.

En 2017, Food and Drug Administration aprobó los tratamientos que implicaban las células quiméricas del receptor T (CARRO) del antígeno, que consisten en las células inmunes conocidas como células de T que se han dirigido para reconocer las proteínas específicas en la superficie de células cancerosas. Cuando estas células son entregadas por la infusión, montan una inmunorespuesta apuntada contra las células cancerosas.

Las células del CARRO se han utilizado con éxito para tratar cánceres de sangre tales como leucemia y el linfoma, a menudo con resultados dramáticos, dice Venuprasad Poojary, Ph.D., profesor adjunto del remedio interno e inmunología en UTSW. Sin embargo, estos tratamientos han tenido poco éxito contra tumores sólidos, tales como los que se convierten en el colon, el pecho, y el pulmón.

Cuando las células del CARRO entran en estos tumores sólidos, Poojary explica, llegan a ser disfuncionales y pierden rápidamente sus capacidades cáncer-que luchan. Este estado, designado el “agotamiento,” es acompañado por la adición de proteínas, incluyendo PD1 y Tim3 en sus superficies y una incapacidad de producir sus moléculas usuales de la inmune-incitación, tales como Interferón-gamma y factor de necrosis de tumor. Encontrar una manera de evitar que las células del CARRO agotamiento se ha convertido en una meta importante en la investigación de cáncer, Poojary agrega.

Hacia este extremo, él y sus colegas fregaron la investigación publicada que comparaba actividad de gen en el trabajo y agotaron las células de T. Los investigadores puestos a cero rápidamente hacia adentro en un gen llamaron Cbl-b, que es más activo, o upregulated, en células agotadas.

Poojary y sus colegas confirmaron que Cbl-b fue activado en las células de T que infiltraron tumores en un modelo del ratón del cáncer de colon. No sólo estas células perdieron sus capacidades tumor-que luchaban, pero también desarrollaron un equipo característico de las proteínas y de la incapacidad de la superficie de la célula de producir, o las moléculas expresas, inmunes características del agotamiento. Sin embargo, cuando los científicos utilizaron el gen que corregían la herramienta CRISPR para suprimir Cbl-b en estas células, recuperaron su capacidad cáncer-que luchaba y perdieron otras características del agotamiento.

Agregando pruebas al papel dominante de Cbl-b en el agotamiento del linfocito T, los investigadores usados genético alteraron los ratones en los cuales este gen fue cerrado. Cuando trasplantaron a las células cancerosas en estos animales, las células crecieron los tumores marcado más pequeños que en células cancerosas de ratones con Cbl-b activo.

Otros experimentos mostraron eso que quitaba el agotamiento también específicamente prevenido de Cbl-b en las células del CARRO, Poojary agregan. Cuando él y sus personas suprimieron este gen de las células del CARRO dirigidas para reconocer el antígeno carcinoembrionario, una proteína de la superficie de la célula overexpressed común en cáncer de colon, las células luchó efectivo el cáncer en los ratones que soportaban estos tumores - importante ampliar su supervivencia. Sin embargo, las células del CARRO con Cbl-b de funcionamiento llegaron a ser rápidamente inútiles, ofreciendo poco efecto antitumores en los modelos animales.

Poojary y sus colegas están trabajando para entender los mecanismos moleculares detrás de cómo Cbl-b causa el agotamiento del linfocito T. Una vez que los investigadores mejores entienden este mecanismo, él observa, usando las células del CARRO para tratar efectivo tumores sólidos podría ser tan simple como genético dirigiéndolos sin Cbl-b.

Nuestro estudio es un paso importante adelante en las células del CARRO que se convierten para luchar tumores sólidos. Esto podía vencer las limitaciones de algunas estrategias actuales de la inmunoterapia para el cáncer.”

Venuprasad Poojary, Ph.D., profesor adjunto del remedio interno e inmunología, UTSW

Source:
Journal reference:

Kumar, J., et al. (2021) Deletion of Cbl-b inhibits CD8+ T-cell exhaustion and promotes CAR T-cell function. Journal for Immunotherapy of Cancer. doi.org/10.1136/jitc-2020-001688.