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Acide éthacrynique, un médicament diurétique avec l'activité anti-SARS-CoV-2 potentielle

Une étude publiée récent dans les virus de tourillon a recensé un acide éthacrynique diurétique efficace comme inhibiteur efficace de la protéase principale du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère. Ce médicament peut potentiellement repurposed pour traiter la maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus.

Mouvement propre

SARS-CoV-2, l'agent causal de COVID-19, est un monocatenaire, virus ARN de positif-sens avec une taille de génome du kb environ 30. Le génome de SARS-CoV-2 contient plusieurs gènes codant les protéines structurelles et non-structurelles. Il y a deux protéases de cystéine dans SARS-CoV-2 qui sont exigés pour la formation des protéines non-structurelles. Une de ces protéases est protéase comme une chymotrypsine appelée de cystéine ou protéase principale, dont la séquence de reconnaissance ne peut pas être recensée par des protéases d'hôte. Ceci effectue à la protéase principale un objectif important pour le développement de l'intervention thérapeutique.  

Depuis l'émergence de la pandémie COVID-19, plusieurs antiviraux repurposed pour soigner les patients COVID-19 modéré-à-sévères. Bien que certains de ces médicaments aient montré des bienfaits en réduisant la gravité de sympt40me, plus ont échoué dans les tests cliniques pour régler la progression de la maladie et pour réduire la mortalité.

L'étude actuelle a été conçue pour recenser les inhibiteurs potentiels de la protéase SARS-CoV-2 principale en examinant déjà cliniquement les médicaments approuvés.

Modèle actuel d'étude

Les scientifiques ont conduit in silico l'analyse, les expériences moléculaires d'arrimage, et les analyses d'activité pour recenser les inhibiteurs potentiels de la protéase SARS-CoV-2 principale ainsi que pour déterminer l'orientation moléculaire et l'affinité obligatoire entre les molécules. Particulièrement, ils ont essayé de recenser les inhibiteurs compétitifs réversibles et les inhibiteurs irréversibles qui sont capables effectivement de l'interaction et de gripper en covalence le site actif de la protéase principale.

Arrimage moléculaire d
Arrimage moléculaire d'acide éthacrynique au site actif de SARS-COV-2 Mpro. La structure des protéines correspondent à l'entrée 6LU7 d'APB. L'acide éthacrynique, le Cys 145 et le Tyr 54 sont manifestés en réglisse. Les distances rapportées sont dans Å.

Observations importantes

Inhibiteurs compétitifs réversibles

Au commencement, les scientifiques ont recherché les inhibiteurs compétitifs de la protéase SARS-CoV-2 principale en analysant un total de 2111 molécules approuvées par le FDA. Les rayures d'analyse d'arrimage ont classé ces molécules et les molécules avec l'affinité obligatoire appropriée et l'énergie de liaison ont ont été choisies pour l'analyse approfondie.

Les chercheurs ont entrepris une suite d'expériences in vitro pour déterminer l'effet de certains inhibiteurs, tels que Ciclesonide, Delafloxacin, Dutasteride, Netupitant, Tadalafil, Saquinavir, sur la protéase principale. Particulièrement, le clivage protéolytique protéase-assisté principal d'un peptide de substrat s'est analysé en la présence ou l'absence des inhibiteurs. Selon les découvertes, aucun de ces inhibiteurs n'a montré l'activité inhibitrice significative contre la protéase de la canalisation SARS-CoV-2.       

Inhibiteurs irréversibles

Vu que la cystéine 145 est le résidu le plus accessible dans le site actif de protéase principale, les scientifiques se sont concentrés seulement sur des inhibiteurs capables de gripper au groupe sulfhydrylique de cystéine acide aminée. Après avoir comparé plusieurs composés à la bonne affinité obligatoire, ils ont finalement sélecté l'acide éthacrynique comme inhibiteur de candidat potentiel de la protéase principale.  

L'acide éthacrynique est un dérivé insaturé de cétone de l'acide aryloxyacetic, qui est un diurétique cliniquement reconnu pour traiter cardiovasculaire, rénal, ou des troubles de foie. Selon in silico les découvertes d'analyse, on a observé une configuration favorable d'interaction entre l'acide éthacrynique et la protéase principale. Intéressant, les scientifiques ont observé que l'acide éthacrynique peut empêcher la protéase principale à une concentration très inférieure (dans la gamme de 8 - 9,5 µM), qui rend acide éthacrynique l'inhibiteur de la protéase le plus efficace comparé à d'autres inhibiteurs approuvés, tels que le boceprivir et le GC376.

Signification d'étude

L'étude a recensé l'acide éthacrynique comme inhibiteur efficace de la protéase SARS-CoV-2 principale qui peut repurposed comme médicament du potentiel COVID-19. La concentration inhibitrice de l'acide éthacrynique observée dans l'étude est lointaine en dessous de sa concentration cytotoxique observée par des études précédentes concernant les lignées cellulaires variées. D'ailleurs, en administrant en intraveineuse mg 100 d'acide éthacrynique, une concentration en plasma du µM 10 peut être réalisée, équivalent à la concentration inhibitrice de l'acide éthacrynique pour la protéase principale. Donné ces observations, les scientifiques croient que l'acide éthacrynique peut être potentiellement employé cliniquement pour éviter le bouturage de l'infection SARS-CoV-2.     

Cependant, elles ont averti que parce que l'acide éthacrynique est un diurétique intense, la consommation excessive peut nuire le reste liquide du fuselage. D'ailleurs, parce que n'importe quelle molécule avec un groupe sulfhydrylique réactif peut gripper à l'acide éthacrynique, l'efficacité inhibitrice du composé peut être réduite en cellules contenant beaucoup de glutathion.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

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