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Acido Ethacrynic, una droga diuretica con attività potenziale anti-SARS-CoV-2

Uno studio pubblicato recentemente nei virus del giornale ha identificato un acido ethacrynic diuretico potente come inibitore efficiente della proteasi principale del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo. Questa droga può potenzialmente essere repurposed per trattare la malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus.

Sfondo

SARS-CoV-2, l'agente causativo di COVID-19, è unico incagliato, virus a RNA di positivo-senso con una dimensione del genoma di circa 30 KB. Il genoma di SARS-CoV-2 contiene parecchi geni che codificano sia le proteine strutturali che non strutturali. Ci sono due proteasi della cisteina in SARS-CoV-2 che sono richiesti per la formazione di proteine non strutturali. Una di queste proteasi è chiamata proteasi del tipo di chimotripsina della cisteina o proteasi principale, di cui la sequenza del riconoscimento non può essere identificata dalle proteasi ospite. Ciò rende alla proteasi principale un obiettivo importante per lo sviluppo degli interventi terapeutici.  

Dall'emergenza della pandemia COVID-19, parecchie droghe antivirali repurposed per curare i pazienti moderato--severi COVID-19. Sebbene alcune di queste droghe abbiano indicato gli effetti benefici nella diminuzione della severità di sintomo, più non sono riuscito nei test clinici a gestire la progressione di malattia ed a diminuire la mortalità.

Lo studio corrente è stato destinato per identificare gli inibitori potenziali della proteasi principale SARS-CoV-2 schermando già clinicamente le droghe approvate.

Progettazione corrente di studio

Gli scienziati hanno condotto in silico l'analisi, gli esperimenti molecolari di aggancio e le analisi di attività per identificare gli inibitori potenziali della proteasi principale SARS-CoV-2 come pure per determinare l'orientamento molecolare e l'affinità obbligatoria fra le molecole. Specificamente, hanno provato ad identificare gli inibitori non Xerox reversibili e gli inibitori irreversibili che sono capaci efficacemente di interazione ed in covalenza di legare il sito attivo della proteasi principale.

Aggancio molecolare dell
Aggancio molecolare dell'acido ethacrynic al sito attivo di SARS-COV-2 Mpro. La struttura della proteina corrisponde all'entrata 6LU7 di PDB. L'acido Ethacrynic, Cys 145 e Tyr 54 video in liquirizia. Le distanze riferite sono in Å.

Osservazioni importanti

Inibitori non Xerox reversibili

Inizialmente, gli scienziati hanno cercato gli inibitori non Xerox della proteasi principale SARS-CoV-2 analizzando complessivamente 2111 molecola approvata dalla FDA. I punteggi dell'analisi di aggancio hanno allineato queste molecole e le molecole con affinità obbligatoria appropriata ed energia di legame hanno sono state scelte per ulteriore analisi.

I ricercatori hanno eseguito una serie di esperimenti in vitro per determinare l'effetto di determinati inibitori, quale Ciclesonide, Delafloxacin, Dutasteride, Netupitant, Tadalafil, Saquinavir, sulla proteasi principale. Specificamente, la fenditura proteolitica proteasi-mediata principale di un peptide del substrato è stata analizzata in presenza o assenza di inibitori. Secondo i risultati, nessuno di questi inibitori hanno indicato l'attività inibitoria significativa contro la proteasi del main SARS-CoV-2.       

Inibitori irreversibili

Poichè la cisteina 145 è il residuo più accessibile nel sito attivo della proteasi principale, gli scienziati hanno messo a fuoco soltanto sugli inibitori capaci dell'associazione al gruppo solfidrilico di cisteina dell'amminoacido. Dopo avere paragonato parecchi composti alla buona affinità obbligatoria, definitivo hanno selezionato l'acido ethacrynic come inibitore del candidato potenziale della proteasi principale.  

L'acido Ethacrynic è un derivato insaturo del chetone di acido aryloxyacetic, che è un diuretico clinicamente approvato per il trattamento cardiovascolare, renale, o di disordini del fegato. Secondo in silico i risultati dell'analisi, un reticolo favorevole di interazione fra acido ethacrynic e la proteasi principale è stato osservato. Interessante, gli scienziati hanno osservato che l'acido ethacrynic può inibire la proteasi principale ad una concentrazione molto bassa (in un intervallo di 8 - 9,5 µM), che rende ad acido ethacrynic l'inibitore di proteasi più potente confrontato ad altri inibitori approvati, quali boceprivir e GC376.

Significato di studio

Lo studio ha identificato l'acido ethacrynic come inibitore potente della proteasi principale SARS-CoV-2 che può essere repurposed come droga di potenziale COVID-19. La concentrazione inibitoria di acido ethacrynic osservata nello studio è lontana sotto la sua concentrazione citotossica osservata dagli studi precedenti che comprendono le varie linee cellulari. Inoltre, per via endovenosa amministrando 100 mg di acido ethacrynic, una concentrazione nel plasma di µM 10 può essere raggiunta, equivalente alla concentrazione inibitoria di acido ethacrynic per la proteasi principale. Dato queste osservazioni, gli scienziati ritengono che l'acido ethacrynic possa potenzialmente essere usato clinicamente per impedire la propagazione dell'infezione SARS-CoV-2.     

Tuttavia, hanno avvertito che perché l'acido ethacrynic è un forte diuretico, l'eccessivo uso può alterare il bilanciamento fluido dell'organismo. Inoltre, perché tutta la molecola con un gruppo solfidrilico reattivo può legare ad acido ethacrynic, l'efficacia inibitoria del composto può essere diminuita in celle che contengono una quantità elevata di glutatione.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

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