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Ácido Ethacrynic, uma droga diurético com actividade anti-SARS-CoV-2 potencial

Um estudo publicado recentemente nos vírus do jornal identificou um ácido ethacrynic diurético poderoso como um inibidor eficiente do protease principal do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2). Esta droga pode potencial ser repurposed para tratar a doença 2019 do coronavirus (COVID-19).

Fundo

SARS-CoV-2, o agente causal de COVID-19, é único-encalhado, vírus do RNA do positivo-sentido com um tamanho do genoma do kb aproximadamente 30. O genoma de SARS-CoV-2 contem diversos genes que codificam proteínas estruturais e não-estruturais. Há dois proteases do cysteine em SARS-CoV-2 que são exigidos para a formação de proteínas não-estruturais. Um destes proteases é chamado quimotripsina-como o protease do cysteine ou o protease principal, cuja a seqüência do reconhecimento não pode ser identificada por proteases do anfitrião. Isto faz ao protease principal um alvo importante para a revelação de intervenções terapêuticas.  

Desde a emergência da pandemia COVID-19, diversas drogas antivirosas repurposed para tratar os pacientes COVID-19 moderado-à-severos. Embora algumas destas drogas mostrassem efeitos benéficos em reduzir a severidade do sintoma, mais nos ensaios clínicos não controlaram a progressão da doença e não reduziram a mortalidade.

O estudo actual foi projectado identificar inibidores potenciais do protease SARS-CoV-2 principal selecionando já clìnica drogas aprovadas.

Projecto actual do estudo

Os cientistas conduziram in silico a análise, experiências moleculars do embarcadouro, e ensaios da actividade para identificar inibidores potenciais do protease SARS-CoV-2 principal assim como para determinar a orientação molecular e a afinidade obrigatória entre moléculas. Especificamente, tentaram identificar os inibidores competitivos reversíveis e os inibidores irreversíveis que são capazes eficazmente da interacção e covalently de ligar o local activo do protease principal.

Embarcadouro molecular do ácido ethacrynic no local activo de SARS-COV-2 Mpro. A estrutura da proteína corresponde à entrada 6LU7 do PDB. O ácido Ethacrynic, Cys 145 e Tyr 54 são indicados no alcaçuz. As distâncias relatadas estão em Å.
Embarcadouro molecular do ácido ethacrynic no local activo de SARS-COV-2 Mpro. A estrutura da proteína corresponde à entrada 6LU7 do PDB. O ácido Ethacrynic, Cys 145 e Tyr 54 são indicados no alcaçuz. As distâncias relatadas estão em Å.

Observações importantes

Inibidores competitivos reversíveis

Inicialmente, os cientistas procurararam por inibidores competitivos do protease SARS-CoV-2 principal analisando um total de 2111 moléculas aprovados pelo FDA. As contagens da análise do embarcadouro classificaram estas moléculas e as moléculas com afinidade obrigatória apropriada e energia obrigatória têm foram escolhidas para a análise mais aprofundada.

Os pesquisadores conduziram uma série de experimentam in vitro para determinar o efeito de determinados inibidores, tais como Ciclesonide, Delafloxacin, Dutasteride, Netupitant, Tadalafil, Saquinavir, no protease principal. Especificamente, a segmentação proteolytic protease-negociada principal de um peptide da carcaça foi analisada na presença ou na ausência de inibidores. De acordo com os resultados, nenhuns destes inibidores mostraram a actividade inibitório significativa contra o protease do cano principal SARS-CoV-2.       

Inibidores irreversíveis

Dado que o cysteine 145 é o resíduo o mais acessível no local activo do protease principal, os cientistas focalizaram somente nos inibidores capazes da ligação ao grupo do sulfhydryl de cysteine do ácido aminado. Após ter comparado diversos compostos com a boa afinidade obrigatória, seleccionaram finalmente o ácido ethacrynic como um inibidor do candidato potencial do protease principal.  

O ácido Ethacrynic é um derivado não saturado da cetona do ácido aryloxyacetic, que é um diurético clìnica aprovado para tratar cardiovascular, renal, ou das desordens do fígado. De acordo com in silico os resultados da análise, um teste padrão favorável da interacção entre o ácido ethacrynic e o protease principal foi observado. Interessante, os cientistas observaram que o ácido ethacrynic pode inibir o protease principal em uma concentração muito baixa (na escala de 8 - 9,5 µM), que fizesse a ácido ethacrynic o inibidor de protease o mais poderoso comparado a outros inibidores aprovados, tais como o boceprivir e o GC376.

Significado do estudo

O estudo identificou o ácido ethacrynic como um inibidor poderoso do protease SARS-CoV-2 principal que pudesse ser repurposed como uma droga do potencial COVID-19. A concentração inibitório de ácido ethacrynic observada no estudo é distante abaixo de sua concentração citotóxico observada pelos estudos precedentes que envolvem várias linha celular. Além disso, intravenosa administrando magnésio 100 do ácido ethacrynic, uma concentração do plasma do µM 10 pode ser conseguida, equivalente à concentração inibitório de ácido ethacrynic para o protease principal. Dado estas observações, os cientistas acreditam que o ácido ethacrynic pode potencial ser usado clìnica para impedir a propagação da infecção SARS-CoV-2.     

Contudo, advertiram que porque o ácido ethacrynic é um diurético forte, o uso excessivo pode danificar o balanço fluido do corpo. Além disso, porque toda a molécula com um grupo reactivo do sulfhydryl pode ligar ao ácido ethacrynic, a eficácia inibitório do composto pode ser reduzida nas pilhas que contêm uma quantidade alta de glutatione.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

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