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Ácido etacrínico, una droga diurética con la actividad potencial anti-SARS-CoV-2

Un estudio publicado recientemente en los virus del gorrón ha determinado un ácido etacrínico diurético potente como inhibidor eficiente de la proteasa principal del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática. Esta droga se puede potencialmente repurposed para tratar la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus.

Fondo

SARS-CoV-2, el agente causativo de COVID-19, es un de una sola fila, virus del ARN del positivo-sentido con una talla del genoma del kb cerca de 30. El genoma de SARS-CoV-2 contiene varios genes que codifican las proteínas estructurales y no-estructurales. Hay dos proteasas de la cisteína en SARS-CoV-2 que se requieran para la formación de proteínas no-estructurales. Una de estas proteasas se llama quimotripsina-como la proteasa de la cisteína o la proteasa principal, cuya serie del reconocimiento no se puede determinar por las proteasas del ordenador principal. Esto hace la proteasa principal un objetivo importante para el revelado de intervenciones terapéuticas.  

Desde la aparición del pandémico COVID-19, varias drogas antivirus repurposed para tratar a los pacientes moderado-a-severos COVID-19. Aunque algunas de estas drogas hayan mostrado efectos beneficiosos en reducir la severidad del síntoma, no han podido más en juicios clínicas controlar la progresión de la enfermedad y reducir mortalidad.

El estudio actual ha sido diseñado para determinar los inhibidores potenciales de la proteasa principal SARS-CoV-2 revisando ya clínico las drogas aprobadas.

Diseño actual del estudio

Los científicos han conducto in silico análisis, experimentos moleculares del muelle, y análisis de la actividad para determinar los inhibidores potenciales de la proteasa principal SARS-CoV-2 así como para determinar la orientación molecular y la afinidad obligatoria entre las moléculas. Específicamente, han intentado determinar los inhibidores competitivos reversibles y los inhibidores irreversibles que son capaces efectivo de obrar recíprocamente y covalente de atar el sitio activo de la proteasa principal.

Muelle molecular del ácido etacrínico en el sitio activo de SARS-COV-2 Mpro. La estructura de la proteína corresponde al asiento 6LU7 del PDB. El ácido etacrínico, Cys 145 y Tyr 54 se visualizan en regaliz. Las distancias denunciadas están en Å.
Muelle molecular del ácido etacrínico en el sitio activo de SARS-COV-2 Mpro. La estructura de la proteína corresponde al asiento 6LU7 del PDB. El ácido etacrínico, Cys 145 y Tyr 54 se visualizan en regaliz. Las distancias denunciadas están en Å.

Observaciones importantes

Inhibidores competitivos reversibles

Inicialmente, los científicos han explorado para los inhibidores competitivos de la proteasa principal SARS-CoV-2 analizando un total de 2111 moléculas aprobadas por la FDA. Las muescas del análisis del muelle alinearon estas moléculas y las moléculas con afinidad obligatoria apropiada y energía de enlace tienen fueron elegidas para el análisis adicional.

Los investigadores han conducto una serie de experimentos ines vitro para determinar el efecto de ciertos inhibidores, tales como Ciclesonide, Delafloxacin, Dutasteride, Netupitant, Tadalafil, Saquinavir, sobre la proteasa principal. Específicamente, la hendidura proteolítica proteasa-mediada principal de un péptido del substrato se ha analizado en la presencia o la ausencia de inhibidores. Según las conclusión, ningunos de estos inhibidores han mostrado actividad inhibitoria importante contra la proteasa de la cañería maestra SARS-CoV-2.       

Inhibidores irreversibles

Dado que la cisteína 145 es el residuo más accesible del sitio activo de la proteasa principal, los científicos se han centrado solamente en los inhibidores capaces de atar al grupo del sulfidrilo de cisteína del aminoácido. Después de comparar varias composiciones con buena afinidad obligatoria, finalmente han seleccionado el ácido etacrínico como inhibidor del candidato potencial de la proteasa principal.  

El ácido etacrínico es un derivado no saturado de la cetona del ácido aryloxyacetic, que es un diurético clínico aprobado para tratar cardiovascular, renal, o de los desordenes del hígado. Según in silico las conclusión del análisis, una configuración favorable de la acción recíproca entre el ácido etacrínico y la proteasa principal se ha observado. Interesante, los científicos han observado que el ácido etacrínico puede inhibir la proteasa principal en una concentración muy inferior (en alcance de 8 - 9,5 µM), que hace ácido etacrínico el inhibidor de proteasa más potente comparado a otros inhibidores aprobados, tales como boceprivir y GC376.

Significación del estudio

El estudio ha determinado el ácido etacrínico como inhibidor potente de la proteasa principal SARS-CoV-2 que se puede repurposed como droga del potencial COVID-19. La concentración inhibitoria de ácido etacrínico observada en el estudio es lejana abajo de su concentración citotóxica observada por los estudios anteriores que implican diversas variedades de células. Por otra parte, intravenoso administrando el magnesio 100 del ácido etacrínico, una concentración del plasma del µM 10 se puede lograr, equivalente a la concentración inhibitoria de ácido etacrínico para la proteasa principal. Dado estas observaciones, los científicos creen que el ácido etacrínico se puede potencialmente utilizar clínico para prevenir la propagación de la infección SARS-CoV-2.     

Sin embargo, han advertido que porque el ácido etacrínico es un diurético fuerte, el uso excesivo puede empeorar el equilibrio flúido de la carrocería. Por otra parte, porque cualquier molécula con un grupo reactivo del sulfidrilo puede atar al ácido etacrínico, la eficacia inhibitoria de la composición se puede reducir en las células que contienen una alta cantidad de glutatión.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

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