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La variante SARS-CoV-2 sud-africaine échappe à la neutralisation d'anticorps

Les chercheurs en Afrique du Sud ont conduit une apparence d'étude que la variante du roman 501Y.V2 du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère qui a apparu dans le pays peut échapper aux anticorps de neutralisation qui sont obtenus en diffusant précédemment des tensions du virus.

SARS-CoV-2 est l'agent responsable de la pandémie de la maladie 2019 de coronavirus (COVID-19) qui balaye actuel le globe, la santé publique dévastatrice et l'économie globale.

L'étude a constaté que la lignée 501Y.V2 également s'est entretenue évasion complète de trois classes des anticorps monoclonaux thérapeutiques.

Le penny Moore du service de laboratoire national de santé (NHLS) à Johannesburg et les collègues indiquent le point culminant de découvertes la possibilité de réinfection parmi des gens présumés pour avoir acquis un certain degré d'immunité dû précédemment à avoir eu SARS-CoV-2.

Les découvertes ont également des implications importantes concernant l'efficacité de certains vaccins et de stratégies thérapeutiques qui subissent le développement.

Une version de prétirage du rapport de recherche est procurable sur le serveur de bioRxiv*, alors que l'article subit l'inspection professionnelle.

Deux régions immunodominant de pointe sont habituellement visées par neutralisation

La lignée du roman 501Y.V2 contient des mutations multiples à moins de deux régions immunodominant de la protéine virale de pointe - les utilisations principales de la structure SARS-CoV-2 de gripper à et d'infecter des cellules hôte.

Une de ces régions - le domaine récepteur-grippant (RBD) - est l'objectif primaire de la neutralisation d'anticorps pendant l'infection.

« Des anticorps de neutralisation sont considérés la corrélation primaire de la protection contre la réinfection pour la plupart des vaccins et sont activement poursuivis comme thérapeutique, » écrit l'équipe. « La majorité écrasante d'anticorps de neutralisation monoclonaux d'isolement jusqu'ici dans des personnes infectées, bibliothèques d'immunoglobuline, ou des modèles animaux immunisés, visent cette région. »

La prochaine région immunodominant est le domaine de N-terminal (NTD) de la protéine de pointe.

Ce domaine est également fréquemment visé par la neutralisation des anticorps et plusieurs anticorps monoclonaux efficaces qui visent cette région actuel sont considérés pour le développement clinique, indiquent Moore et collègues.

La lignée 501Y.V2 a neuf mutations en travers de ces régions

La lignée 501Y.V2 de SARS-CoV-2 qui a récent apparu en Afrique du Sud contient neuf mutations dans la protéine de pointe.  Un boîtier est vu dans le NTD et comprend quatre remplacements et une omission (L18F, D80A, D215G, Δ242-244, et R246I). Un autre boîtier est trouvé dans le RBD et se compose de trois remplacements (K417N, E484K, et N501Y).

« Bien que la modification 501Y a été associée au transmissibility accru, plutôt que la pression immunisée, l'accumulation de mutations particulièrement dans ces deux régions immunodominant de pointe est hautement suggestive de l'évasion de la neutralisation, » écrivent les chercheurs. « En effet, des mutations à 484 ont été montrées pour réduire la sensibilité de neutralisation, » elles ajoutent.

De plus, des mutations dans le RBD et le NTD de la pointe ont été également décrites dans une variante nouvelle qui a récent apparu au Brésil. En outre, des variantes au R-U et aux Etats-Unis ont été également décrites, proposant que les variantes SARS-CoV-2 neuves apparaissent mondial.

Que les chercheurs ont-ils fait ?

L'équipe a prouvé que les mutations de pointe dans la lignée 501Y.V2 ont montré l'évasion complète de neutralisation de trois classes des anticorps monoclonaux de SARS-CoV-2-directed.

En outre, cette variante a montré l'évasion considérable ou complète des anticorps de neutralisation dans le plasma pris des personnes qui avaient récupéré de COVID-19.

D'une manière primordiale, l'équipe a prouvé que la mutation de K417N a joué un rôle essentiel dans l'évasion virale. Cette mutation a effectivement abrogé la neutralisation par un bien défini, type de multi-donneur des anticorps qui composent certains des anticorps de neutralisation les plus courants et les plus efficaces à SARS-CoV-2.

« Crucialement, c'est de ces mêmes réactions des anticorps publiques que beaucoup de stratégies thérapeutiques actuel en cours de développement ont été dérivées, » écrit Moore et l'équipe. « La majorité écrasante d'anticorps monoclonaux déjà sur le circuit aux résidus K417 ou E484 d'objectif de licensure et sera pour cette raison inutile contre 501Y.V2. »

Les chercheurs ont également défini un rôle majeur pour une petite omission de trois-aminé-acide dans une région relativement grande dans NTD qui a complet perturbé une réaction des anticorps dominante à un site appelé boucle de N5-loop ou la « de site géant. »

« Cette omission prédomine parmi les variantes 501Y.V2 et seul se produit ou ou avec un remplacement de R246I qui a été également montré pour abroger la neutralisation par plusieurs les anticorps de neutralisation NTD-dirigés, » dit l'équipe.

Les chercheurs précisent également qu'un prochain rétablissement des anticorps de neutralisation efficaces visant ce site géant de NTD N5-loop a été proposé pour le développement clinique, mais ce sont peu susceptibles d'être efficaces contre 501Y.V2.

SARS-CoV-2 501Y.V2 est résistant aux anticorps monoclonaux à RBD et à NTD A. Une structure du SARS-CoV-2 RBD est montrée dans la vue jaune de bande dessinée, modélisée dans le composé avec de l
SARS-CoV-2 501Y.V2 est résistant aux anticorps monoclonaux à RBD et à NTD A. Une structure du SARS-CoV-2 RBD est montrée dans la vue jaune de bande dessinée, modélisée dans le composé avec de l'anticorps de neutralisation représentatif de la classe 1 (CV30) et de la classe 2 (C104). Les domaines de VH de l'anticorps représentatif de la classe 1 sont montrés dans la vue extérieure verte transparente, alors que ceux de l'anticorps de la classe 2 sont montrés dans le pourpre transparent. Les chaînes latérales des résidus K417, E484, et N501 sont indiquées avec des flèches. b. Un plot montrant le pourcentage de la surface accessible pour la chaîne latérale de RBD K417 (axe des abscisses) qui est enterrée dans les paratopes de plusieurs anticorps de neutralisation de la classe 1 (indiqués sur l'axe des y). Les anticorps VH3-53/66 sont séparés en dessous de la ligne horizontale. courbures obligatoires de C. ELISA pour les anticorps CA1, LyCoV016, et CC12.1 au RBD originel (noir) ou au 501Y.V2 RBD (rouge). d. Courbures de neutralisation pour les mêmes anticorps montrés en c, contre le virus originel (noir), 501Y.V2 (rouge), ou un élément chimérique qui comprend seulement les mutations de RBD K417N, E484K, et N501Y (rouge foncé). e. Pourcentage de la surface accessible pour la chaîne latérale de RBD E484 (axe des abscisses) qui est enterrée dans les paratopes de plusieurs anticorps de neutralisation de la classe 2 (indiqués sur l'axe des y). VH1-2 (haut) ou VH-divers anticorps (moyens) et nanobodies (bas) sont séparés avec les lignes horizontales. courbures obligatoires de F. ELISA pour les anticorps BD23, C119, et P2B-2F6 au RBD originel (noir) ou au 501Y.V2 RBD (rouge). g. Courbures de neutralisation pour les mêmes anticorps montrés en (f), contre le virus originel (noir), 501Y.V2 (rouge), ou l'élément chimérique de RBD (rouge foncé). h. Une structure du SARS-CoV-2 NTD est montrée dans la vue bleu-vert de bande dessinée, modélisée dans le composé avec VH1-24 de l'anticorps de neutralisation 4A8 (montré dans le rouge foncé transparent). Le site géant de N5-loop et les chaînes latérales des résidus R246 et D253 sont indiqués avec des flèches. i. La cotisation relative de % de NTD boucle N1, N3, et N5 à l'épitope 4A8 ont été prévus, et des cotisations pour les anticorps de neutralisation NTD-dirigés complémentaires sont montrées. j. Modélisation de l'omission de 501Y.V2 Δ242-244 (vue de bande dessinée de vert de limette), dans le cadre de l'épitope 4A8. NTD boucle N1, N3, et N5 sont montrés et la position de R246 dans le NTD ou le 501Y.V2 originel NTD est marquée avec noir ou rose, respectivement. Le déplacement minimum pour 501Y.V2 la boucle N5, et le désaccord de accompagnement avec R102 sont indiqués avec les flèches roses. courbures obligatoires de K. ELISA pour 4A8 au NTD originel (noir) ou au 501Y.V2 NTD (rouge).

Que les chercheurs concluent-ils ?

L'équipe dit que les découvertes proposent que tandis que beaucoup de gens mondiaux ont déjà été infectés avec SARS-CoV-2 mondial et sont pour avoir accumulés présumé un certain niveau d'immunité, des variantes neuves telles que la pose 501Y.V2 un risque important de réinfection.  

Les découvertes soulèvent également des questions importantes au sujet de l'efficacité des stratégies thérapeutiques pointe pointe actuelles et des vaccins.

« Totalement, ces caractéristiques mettent en valeur le besoin de contrôle accru et actuel et ordonnançant pendant la pandémie SARS-CoV-2, » écrit Moore et collègues.

« La vitesse et l'étendue de l'évasion 501Y.V2 immunisée assistée des anticorps de neutralisation préexistants mettent en valeur la condition urgente pour les plates-formes vacciniques rapidement capables de s'adapter de modèle, et la nécessité de recenser les objectifs viraux moins mutables pour la constitution dans de futurs immunogènes, » conclut l'équipe.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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