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La variante sudafricana SARS-CoV-2 sfugge alla neutralizzazione dell'anticorpo

I ricercatori nel Sudafrica hanno condotto una rappresentazione di studio che la variante del romanzo 501Y.V2 del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo che è emerso nel paese può sfuggire agli anticorpi di neutralizzazione che sono suscitati precedentemente facendo circolare gli sforzi del virus.

SARS-CoV-2 è l'agente responsabile della pandemia di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19) che corrente sta spazzando il globo, la salute pubblica devastante e l'economia globale.

Lo studio ha trovato che lo stirpe 501Y.V2 egualmente ha conferito fuga completa da tre classi di anticorpi monoclonali terapeutici.

Il penny Moore dal servizio di laboratorio nazionale di salubrità (NHLS) a Johannesburg ed i colleghi dicono il punto culminante di risultati la possibilità di reinfezione fra la gente presunta per acquistare precedentemente un certo grado di immunità dovuto avere SARS-CoV-2.

I risultati egualmente hanno implicazioni importanti per quanto riguarda l'efficacia dei vaccini sicuri e delle strategie terapeutiche che stanno subendo lo sviluppo.

Una versione della pubblicazione preliminare della pubblicazione è disponibile sul " server " del bioRxiv*, mentre l'articolo subisce la revisione tra pari.

Due regioni immunodominant della punta sono mirate a solitamente da neutralizzazione

Lo stirpe del romanzo 501Y.V2 contiene le mutazioni multiple all'interno di due regioni immunodominant della proteina virale della punta - gli usi principali della struttura SARS-CoV-2 legare a ed infettare le cellule ospiti.

Una di queste regioni - il dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) - è l'obiettivo primario di neutralizzazione dell'anticorpo durante l'infezione.

“Gli anticorpi di neutralizzazione sono considerati la componente primaria della protezione contro reinfezione per la maggior parte dei vaccini ed attivamente stanno perseguendi come terapeutica,„ scrive il gruppo. “La stragrande maggioranza degli anticorpi di neutralizzazione monoclonali isolati finora dalle persone infettate, librerie dell'immunoglobulina, o modelli animali immunizzati, mira a questa regione.„

La regione più immunodominant seguente è il dominio del N-terminale (NTD) della proteina della punta.

Questo dominio egualmente è mirato a frequentemente neutralizzando gli anticorpi e parecchi anticorpi monoclonali potenti che mirano a questa regione corrente stanno considerandi per lo sviluppo clinico, dice Moore ed i colleghi.

Lo stirpe 501Y.V2 ha nove mutazioni attraverso queste regioni

Lo stirpe 501Y.V2 di SARS-CoV-2 che recentemente è emerso nel Sudafrica contiene nove mutazioni nella proteina della punta.  Un cluster è veduto nel NTD e comprende le quattro sostituzioni ed un'eliminazione (L18F, D80A, D215G, Δ242-244 e R246I). Un altro cluster è trovato nel RBD e consiste delle tre sostituzioni (K417N, E484K e N501Y).

“Sebbene il cambiamento 501Y sia stato associato con transmissibility aumentato, piuttosto che la pressione immune, la capitalizzazione delle mutazioni specificamente all'interno di queste due regioni immunodominant di punta è altamente indicativa della fuga da neutralizzazione,„ scrive i ricercatori. “Effettivamente, le mutazioni a 484 sono state indicate per diminuire la sensibilità di neutralizzazione,„ aggiungono.

Inoltre, le mutazioni nel RBD e nel NTD della punta egualmente sono state descritte in una variante novella che recentemente è emerso nel Brasile. Ancora, le varianti nel Regno Unito e negli Stati Uniti egualmente sono state descritte, suggerenti che le nuove varianti SARS-CoV-2 stiano emergendo globalmente.

Che cosa i ricercatori hanno fatto?

Il gruppo ha indicato che le mutazioni della punta nello stirpe 501Y.V2 hanno esibito la fuga completa di neutralizzazione da tre classi di anticorpi monoclonali di SARS-CoV-2-directed.

Ancora, questa variante ha mostrato la fuga sostanziale o completa dagli anticorpi di neutralizzazione in plasma catturato dalle persone che avevano recuperato da COVID-19.

D'importanza, il gruppo ha indicato che la mutazione di K417N ha svolto un ruolo cruciale nella fuga virale. Questa mutazione efficacemente ha abrogato la neutralizzazione da un ben definito, classe del multi-donatore di anticorpi che compongono alcuni degli anticorpi di neutralizzazione più comuni e più potenti a SARS-CoV-2.

“Fondamentalmente, proviene da queste stesse risposte pubbliche dell'anticorpo che molte strategie terapeutiche corrente in sviluppo sono state derivate,„ scrive Moore ed il gruppo. “La stragrande maggioranza degli anticorpi monoclonali già sul percorso ai residui K417 o E484 dell'obiettivo di licensure e quindi sarà inefficace contro 501Y.V2.„

I ricercatori egualmente hanno definito un ruolo importante per una piccola eliminazione dell'tre-amminico-acido in una regione relativamente grande in NTD che completamente ha interrotto una risposta dominante dell'anticorpo ad un sito chiamato il ciclo dell'area enorme “o di N5-loop.„

“Questa eliminazione predomina fra le varianti 501Y.V2 ed accade o da solo o con una sostituzione di R246I che egualmente è stata indicata per abrogare la neutralizzazione da vari anticorpi di neutralizzazione NTD-diretti,„ dice il gruppo.

I ricercatori egualmente precisano che una generazione seguente di anticorpi di neutralizzazione potenti che mirano a questa area enorme di NTD N5-loop è stata suggerita per lo sviluppo clinico, ma queste sono improbabili da essere efficaci contro 501Y.V2.

SARS-CoV-2 501Y.V2 è resistente agli anticorpi monoclonali sia a RBD che a NTD A. Una struttura del SARS-CoV-2 RBD è indicata nella visualizzazione gialla del fumetto, modellistica nel complesso con un anticorpo di neutralizzazione rappresentativo da classe 1 (CV30) e da classe 2 (C104). I domini di VH dell
SARS-CoV-2 501Y.V2 è resistente agli anticorpi monoclonali sia a RBD che a NTD A. Una struttura del SARS-CoV-2 RBD è indicata nella visualizzazione gialla del fumetto, modellistica nel complesso con un anticorpo di neutralizzazione rappresentativo da classe 1 (CV30) e da classe 2 (C104). I domini di VH dell'anticorpo rappresentativo della classe 1 sono indicati nella visualizzazione di superficie verde traslucida, mentre quelli dell'anticorpo della classe 2 sono indicati nella porpora traslucida. Le catene laterali dei residui K417, E484 e N501 sono indicate con le frecce. b. Un tracciato che mostra la percentuale di area accessibile per la catena laterale di RBD K417 (ascissa) che è sepolta nei paratopes di parecchi anticorpi di neutralizzazione della classe 1 (quotati sull'asse y). Gli anticorpi VH3-53/66 sono separati sotto la linea orizzontale. curve obbligatorie di ELISA del C. per gli anticorpi CA1, LyCoV016 e CC12.1 al RBD originale (il nero) o al 501Y.V2 RBD (rosso). d. Curve di neutralizzazione per gli stessi anticorpi indicati in c, contro il virus originale (il nero), 501Y.V2 (rosso), o una costruzione chimerica che comprende soltanto le mutazioni K417N, E484K e N501Y (marrone rossiccio) di RBD. e. Percentuale di area accessibile per la catena laterale di RBD E484 (ascissa) che è sepolta all'interno dei paratopes di parecchi anticorpi di neutralizzazione della classe 2 (quotati sull'asse y). VH1-2 (cima) o i VH-diversi anticorpi e nanobodies (medi) (fondo) sono separati con le linee orizzontali. curve obbligatorie di ELISA del F. per gli anticorpi BD23, C119 e P2B-2F6 al RBD originale (il nero) o al 501Y.V2 RBD (rosso). g. Curve di neutralizzazione per gli stessi anticorpi indicati dentro (f), contro il virus originale (il nero), 501Y.V2 (rosso), o la costruzione chimerica di RBD (marrone rossiccio). h. Una struttura del SARS-CoV-2 NTD è indicata nella ciano visualizzazione del fumetto, modellistica nel complesso con VH1-24 un anticorpo di neutralizzazione 4A8 (indicato nel marrone rossiccio traslucido). L'area enorme di N5-loop e le catene laterali dei residui R246 e D253 sono indicate con le frecce. i. Il contributo relativo delle percentuali di NTD avvolge N1, N3 e N5 all'epitopo 4A8 sono stati calcolati ed i contributi per gli anticorpi di neutralizzazione NTD-diretti supplementari sono indicati. j. Modellistica dell'eliminazione di 501Y.V2 Δ242-244 (visualizzazione del fumetto di verde di calce), nel contesto dell'epitopo 4A8. NTD avvolge N1, N3 e N5 sono indicati e la posizione di R246 nel NTD o nel 501Y.V2 originale NTD è contrassegnata con nero o rosa, rispettivamente. Lo spostamento minimo per 501Y.V2 il ciclo N5 e lo scontro accompagnante con R102 sono indicati con le frecce rosa. curve obbligatorie di ELISA del K. per 4A8 al NTD originale (il nero) o al 501Y.V2 NTD (rosso).

Che cosa i ricercatori concludono?

Il gruppo dice che i risultati suggeriscono che mentre molta gente universalmente già è stata infettata con SARS-CoV-2 globalmente ed è presunta per accumulare un certo livello di immunità, nuove varianti quale la posa 501Y.V2 un rischio significativo di reinfezione.  

I risultati egualmente sollevano le questioni importanti circa l'efficacia alle delle strategie terapeutiche basate a punta correnti e dei vaccini.

“Complessivamente, questi dati evidenziano l'esigenza di sorveglianza aumentata e in corso ed ordinando durante la pandemia SARS-CoV-2,„ scrive Moore ed i colleghi.

“La velocità e la portata della fuga immune mediata 501Y.V2 dagli anticorpi di neutralizzazione preesistenti evidenziano il requisito urgente delle piattaforme vaccino rapido adattabili di progettazione e la necessità di identificare gli obiettivi virali meno mutabili per l'incorporazione negli immunogeno futuri,„ conclude il gruppo.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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