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Sul - a variação SARS-CoV-2 africana escapa a neutralização do anticorpo

Os pesquisadores em África do Sul conduziram uma exibição do estudo que a variação da novela 501Y.V2 do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) que emergiu no país pode escapar os anticorpos de neutralização que são induzidos previamente circulando tensões do vírus.

SARS-CoV-2 é o agente responsável para a pandemia da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) que está varrendo actualmente o globo, a saúde pública devastador e a economia global.

O estudo encontrou que a linhagem 501Y.V2 igualmente conferiu escape completo de três classes de anticorpos monoclonais terapêuticos.

A moeda de um centavo Moore do serviço de laboratório nacional da saúde (NHLS) em Joanesburgo e os colegas dizem o destaque dos resultados a possibilidade de re-infecção entre os povos presumidos ter adquirido previamente algum grau de imunidade devido a ter tido SARS-CoV-2.

Os resultados igualmente têm implicações importantes em relação à eficácia de determinadas vacinas e das estratégias terapêuticas que se estão submetendo à revelação.

Uma versão da pré-impressão do artigo de investigação está disponível no server do bioRxiv*, quando o artigo se submeter à revisão paritária.

Duas regiões immunodominant do ponto são visadas geralmente pela neutralização

A linhagem da novela 501Y.V2 contem mutações múltiplas dentro de duas regiões immunodominant da proteína viral do ponto - os usos principais da estrutura SARS-CoV-2 ligar a e contaminar pilhas de anfitrião.

Uma destas regiões - o domínio receptor-obrigatório (RBD) - é o alvo preliminar da neutralização do anticorpo durante a infecção.

“Os anticorpos de neutralização são considerados a correlação preliminar da protecção contra a re-infecção para a maioria de vacinas e estão sendo levados a cabo activamente como a terapêutica,” escrevem a equipe. “A maioria esmagadora dos anticorpos de neutralização monoclonais isolados até aqui dos indivíduos contaminados, bibliotecas da imunoglobulina, ou modelos animais imunizados, visa esta região.”

A região a mais immunodominant seguinte é o domínio do N-terminal (NTD) da proteína do ponto.

Este domínio é visado igualmente freqüentemente neutralizando anticorpos e diversos anticorpos monoclonais poderosos que visam esta região actualmente estão sendo considerados para a revelação clínica, dizem Moore e colegas.

A linhagem 501Y.V2 tem nove mutações através destas regiões

A linhagem 501Y.V2 de SARS-CoV-2 que tem emergido recentemente em África do Sul contem nove mutações na proteína do ponto.  Um conjunto é visto no NTD e inclui quatro substituições e um supressão (L18F, D80A, D215G, Δ242-244, e R246I). Um outro conjunto é encontrado no RBD e consiste em três substituições (K417N, E484K, e N501Y).

“Embora a mudança 501Y foi associada com o transmissibility aumentado, um pouco do que a pressão imune, a acumulação de mutações especificamente dentro destas duas regiões immunodominant de ponto é altamente sugestivo do escape da neutralização,” escreve os pesquisadores. “Certamente, as mutações em 484 foram mostradas para reduzir a sensibilidade da neutralização,” adicionam.

Além, as mutações no RBD e no NTD do ponto foram descritas igualmente em uma variação nova que emergisse recentemente em Brasil. Além disso, as variações no Reino Unido e nos Estados Unidos foram descritas igualmente, sugerindo que as variações SARS-CoV-2 novas emergissem global.

Que os pesquisadores fizeram?

A equipe mostrou que as mutações do ponto na linhagem 501Y.V2 exibiram o escape completo da neutralização de três classes de anticorpos monoclonais de SARS-CoV-2-directed.

Além disso, esta variação mostrou o escape substancial ou completo dos anticorpos de neutralização no plasma tomado dos indivíduos que tinham recuperado de COVID-19.

Importante, a equipe mostrou que a mutação de K417N jogou um papel crucial no escape viral. Esta mutação revogou eficazmente a neutralização por um bem definido, classe do multi-doador de anticorpos que compo alguns dos anticorpos de neutralização os mais comuns e os mais poderosos a SARS-CoV-2.

“Crucial, é destas mesmas respostas públicas do anticorpo que muitas estratégias terapêuticas estiveram derivadas actualmente em desenvolvimento,” escreve Moore e a equipe. “A maioria esmagadora de anticorpos monoclonais já no trajecto aos resíduos K417 ou E484 do alvo do licensure e será conseqüentemente ineficaz contra 501Y.V2.”

Os pesquisadores igualmente definiram um papel importante para um supressão pequeno do três-amino-ácido em uma região relativamente grande em NTD que interrompeu completamente uma resposta dominante do anticorpo a um local chamado o laço de N5-loop ou de “localidade imensa.”

“Este supressão predomina entre as variações 501Y.V2 e ocorre ou apenas ou com uma substituição de R246I que seja mostrada igualmente para revogar a neutralização por diversos anticorpos de neutralização NTD-dirigidos,” diz a equipe.

Os pesquisadores igualmente indicam que uma próxima geração de anticorpos de neutralização poderosos que visam esta localidade imensa de NTD N5-loop estêve sugerida para a revelação clínica, mas estas são pouco susceptíveis de ser eficazes contra 501Y.V2.

SARS-CoV-2 501Y.V2 é resistente aos anticorpos monoclonais a RBD e a NTD A. Uma estrutura do SARS-CoV-2 RBD é mostrada na opinião amarela dos desenhos animados, modelada no complexo com um anticorpo de neutralização representativo da classe 1 (CV30) e da classe 2 (C104). Os domínios de VH do anticorpo representativo da classe 1 estão mostrados na opinião translúcida da superfície do verde, quando aqueles do anticorpo da classe 2 forem mostrados no roxo translúcido. As correntes laterais dos resíduos K417, E484, e N501 são indicadas com as setas. b. Um lote que mostra a porcentagem da área de superfície acessível para a corrente lateral de RBD K417 (x-linha central) que é enterrada nos paratopes de diversos anticorpos de neutralização da classe 1 (alistados na y-linha central). Os anticorpos VH3-53/66 são separados abaixo da linha horizontal. curvas obrigatórias de ELISA do C. para os anticorpos CA1, LyCoV016, e CC12.1 ao RBD original (preto) ou ao 501Y.V2 RBD (vermelho). d. Curvas da neutralização para os mesmos anticorpos mostrados em c, contra o vírus original (preto), 501Y.V2 (vermelho), ou uma construção quiméricoa que inclua somente as mutações K417N, E484K, e N501Y de RBD (marrom). e. Porcentagem da área de superfície acessível para a corrente lateral de RBD E484 (x-linha central) que é enterrada dentro dos paratopes de diversos anticorpos de neutralização da classe 2 (alistados na y-linha central). VH1-2 (parte superior) ou os anticorpos (médios) VH-diversos, e os nanobodies (parte inferior) são separados com as linhas horizontais. curvas obrigatórias de ELISA do F. para os anticorpos BD23, C119, e P2B-2F6 ao RBD original (preto) ou ao 501Y.V2 RBD (vermelho). g. Curvas da neutralização para os mesmos anticorpos mostrados em (f), contra o vírus original (preto), 501Y.V2 (vermelho), ou a construção quiméricoa de RBD (marrom). h. Uma estrutura do SARS-CoV-2 NTD é mostrada na opinião ciana dos desenhos animados, modelada no complexo com VH1-24 um anticorpo de neutralização 4A8 (mostrado no marrom translúcido). A localidade imensa de N5-loop, e as correntes laterais dos resíduos R246 e D253 são indicadas com as setas. i. A contribuição relativa dos por cento de NTD dá laços em N1, N3, e N5 ao resumo 4A8 foram calculados, e as contribuições para anticorpos de neutralização NTD-dirigidos adicionais são mostradas. j. Modelagem do supressão de 501Y.V2 Δ242-244 (opinião dos desenhos animados do verde-lima), no contexto do resumo 4A8. NTD dá laços em N1, N3, e N5 são mostrados e a posição de R246 no NTD ou no 501Y.V2 original NTD é etiquetada com preto ou o cor-de-rosa, respectivamente. O deslocamento mínimo para 501Y.V2 o laço N5, e o conflito de acompanhamento com R102 são indicados com as setas cor-de-rosa. curvas obrigatórias de ELISA do K. para 4A8 ao NTD original (preto) ou ao 501Y.V2 NTD (vermelho).
SARS-CoV-2 501Y.V2 é resistente aos anticorpos monoclonais a RBD e a NTD A. Uma estrutura do SARS-CoV-2 RBD é mostrada na opinião amarela dos desenhos animados, modelada no complexo com um anticorpo de neutralização representativo da classe 1 (CV30) e da classe 2 (C104). Os domínios de VH do anticorpo representativo da classe 1 estão mostrados na opinião translúcida da superfície do verde, quando aqueles do anticorpo da classe 2 forem mostrados no roxo translúcido. As correntes laterais dos resíduos K417, E484, e N501 são indicadas com as setas. b. Um lote que mostra a porcentagem da área de superfície acessível para a corrente lateral de RBD K417 (x-linha central) que é enterrada nos paratopes de diversos anticorpos de neutralização da classe 1 (alistados na y-linha central). Os anticorpos VH3-53/66 são separados abaixo da linha horizontal. curvas obrigatórias de ELISA do C. para os anticorpos CA1, LyCoV016, e CC12.1 ao RBD original (preto) ou ao 501Y.V2 RBD (vermelho). d. Curvas da neutralização para os mesmos anticorpos mostrados em c, contra o vírus original (preto), 501Y.V2 (vermelho), ou uma construção quiméricoa que inclua somente as mutações K417N, E484K, e N501Y de RBD (marrom). e. Porcentagem da área de superfície acessível para a corrente lateral de RBD E484 (x-linha central) que é enterrada dentro dos paratopes de diversos anticorpos de neutralização da classe 2 (alistados na y-linha central). VH1-2 (parte superior) ou os anticorpos e os nanobodies (médios) VH-diversos (parte inferior) são separados com as linhas horizontais. curvas obrigatórias de ELISA do F. para os anticorpos BD23, C119, e P2B-2F6 ao RBD original (preto) ou ao 501Y.V2 RBD (vermelho). g. Curvas da neutralização para os mesmos anticorpos mostrados em (f), contra o vírus original (preto), 501Y.V2 (vermelho), ou a construção quiméricoa de RBD (marrom). h. Uma estrutura do SARS-CoV-2 NTD é mostrada na opinião ciana dos desenhos animados, modelada no complexo com VH1-24 um anticorpo de neutralização 4A8 (mostrado no marrom translúcido). A localidade imensa de N5-loop e as correntes laterais dos resíduos R246 e D253 são indicadas com as setas. i. A contribuição relativa dos por cento de NTD dá laços em N1, N3, e N5 ao resumo 4A8 foram calculados, e as contribuições para anticorpos de neutralização NTD-dirigidos adicionais são mostradas. j. Modelagem do supressão de 501Y.V2 Δ242-244 (opinião dos desenhos animados do verde-lima), no contexto do resumo 4A8. NTD dá laços em N1, N3, e N5 são mostrados e a posição de R246 no NTD ou no 501Y.V2 original NTD é etiquetada com preto ou o cor-de-rosa, respectivamente. O deslocamento mínimo para 501Y.V2 o laço N5, e o conflito de acompanhamento com R102 são indicados com as setas cor-de-rosa. curvas obrigatórias de ELISA do K. para 4A8 ao NTD original (preto) ou ao 501Y.V2 NTD (vermelho).

Que os pesquisadores concluem?

A equipe diz que os resultados sugerem que quando muitos povos no mundo inteiro forem contaminados já com SARS-CoV-2 global e são presumidos ter acumulado algum nível de imunidade, variações novas tais como a pose 501Y.V2 um risco significativo de re-infecção.  

Os resultados igualmente levantam perguntas importantes sobre a eficácia de estratégias terapêuticas ponto-baseadas actuais e de vacinas.

“Completamente, estes dados destacam a necessidade para a fiscalização aumentada, em curso e arranjando em seqüência durante a pandemia SARS-CoV-2,” escreve Moore e colegas.

“A velocidade e o espaço do escape imune negociado 501Y.V2 dos anticorpos de neutralização pre-existentes destacam a exigência urgente para plataformas vacinais ràpida adaptávelas do projecto, e a necessidade de identificar alvos virais menos mutáveis para a incorporação nos imunogénio futuros,” conclui a equipe.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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