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I ricercatori sviluppano il quadro generale per classificare il cancro polmonare della piccolo-cella

I ricercatori dal centro del Cancro di Anderson di MD dell'università del Texas hanno sviluppato il primo quadro generale per classificare il cancro polmonare della piccolo-cella (SCLC) in quattro sottotipi unici, in base ad espressione genica ed hanno identificato gli obiettivi terapeutici potenziali per l'ogni digitano dentro uno studio pubblicato oggi in cellula tumorale.

SCLC è conosciuto per rapida, la crescita aggressiva e la resistenza al trattamento, che piombo ai risultati difficili. Mentre gli avanzamenti recenti nell'immunoterapia e nella terapia mirata a hanno migliorato la sopravvivenza per il non piccolo cancro polmonare delle cellule (NSCLC), il progresso per SCLC è stato limitato.

“Per le decadi, cancro polmonare della piccolo-cella è stato trattato come una singola malattia perché i tumori che tutti sembrano simili sotto il microscopio, anche se si comportano molto diversamente,„ hanno detto Lauren Averett Byers, M.D., professore associato dell'oncologia medica toracica/testa & del collo e dell'autore senior dello studio. “Il nostro studio fornisce un nuovo sistema trasformatore per definire quattro gruppi importanti di cancro polmonare della piccolo-cella e, per la prima volta, di viale per il trattamento personale del secondo tipo comune di cancro polmonare.„

Quattro sottotipi importanti di SCLC

Sebbene la ricerca precedente identifichi tre sottotipi possibili di SCLC basato sui fattori di trascrizione, che indicano se i geni particolari sono "ON" girato o “fuori,„ tantissimi tumori di SCLC non hanno inserito in uno dei tre gruppi.

Piuttosto che provando ad applicare un'ipotesi ai tumori restanti, il gruppo di Byers ha adottato un approccio imparziale di bioinformatica--lasciando i dati da un grande insieme dei campioni del tumore di SCLC parlano per se stesso. Ciò piombo 1.300 ad un gene “impronta„ che ha confermato i tre gruppi precedentemente osservati (A, N e P), più un quarto gruppo precedentemente non riconosciuto (i) con un paesaggio immune unico.

I primi tre gruppi sono definiti dall'attivazione dei geni ASCL1 (SCLC-A), NEUROD1 (SCLC-N) e POU2F3 (SCLC-P). Il quarto tipo, SCLC-I, è caratterizzato da un'impronta infiammata del gene con un'alta espressione dei geni immuni multipli, compreso i livelli significativamente maggiori di geni che indicano la presenza di celle di T citotossiche di CD8-positive.

“Il nostro documento indica che il gruppo infiammato ha una biologia e un ambiente distinti e tende ad essere più rispondente ad immunoterapia,„ Byers ha detto. “Identificare il gruppo infiammato è molto importante perché finora ci non sono stati alcuni biomarcatori convalidati per il cancro polmonare della piccolo-cella che predicano quali pazienti ottengono la maggior parte del vantaggio da immunoterapia.„

Sulla base dei test clinici recenti, l'immunoterapia ha parte diventata del livello di cura per SCLC. Tuttavia, tutti i test clinici per SCLC, compreso quelli facendo uso degli inibitori immuni del controllo, hanno avuti successo limitato.

Questo studio potrebbe contribuire a spiegare perché, come i risultati indicano le classi differenti di droghe possono essere più efficaci nei sottotipi specifici. Per esempio, nei campioni da questo studio, SCLC-I era più sensibile al blocco immune del controllo, a SCLC-A agli inibitori BCL2, a SCLC-N agli inibitori della chinasi dell'aurora e a SCLC-P agli inibitori di PARP.

L'immunoterapia più la chemioterapia è corrente la spina dorsale del trattamento per tutti i malati di cancro avanzati del polmone della piccolo-cella, ma non tutti i pazienti avvertono lo stesso vantaggio. I nostri risultati forniscono un'opportunità di pensare esclusivamente agli approcci di immunoterapia che sono specifici al gruppo infiammato, che ha un microenvironment molto differente, dagli approcci di combinazione che potrebbero attivare la risposta immunitaria negli altri tre gruppi.„

Gay di Carl, M.D., Ph.D., autore principale di studio, assistente universitario, oncologia medica toracica/testa & del collo, centro del Cancro di Anderson di MD dell'università del Texas

Metodi ed analisi di studio

Il gruppo di ricerca in primo luogo ha identificato i quattro gruppi per l'applicazione della scomposizione in fattori non negativa della matrice ai dati precedentemente pubblicati da 81 paziente di SCLC con i tumori chirurgicamente resecati. La maggior parte dei pazienti in questo insieme di dati hanno avuti malattia della fase iniziale, che non è tipica. Poiché SCLC è così aggressivo, è diagnosticato il più spesso in una fase avanzata.

Per convalidare i quattro sottotipi nella malattia della tardi-fase, il gruppo di Byers egualmente ha analizzato i dati da 276 pazienti di SCLC iscritti al test clinico IMpower133 di fase III, che ha stabilito il livello di cura corrente per SCLC avanzato e rappresenta il più grande insieme di dati disponibile di SCLC fin qui.

“Esaminando il più grande insieme di dati di cui un paziente più tipico assomiglia, i quattro gruppi principali sono uscito molto chiaro ancora, compreso il gruppo infiammato romanzo abbiamo identificato,„ Byers ha detto. “Egualmente abbiamo indicato che non dovete usare il comitato pieno di 1.300 geni. Abbiamo sviluppato le prove del immunohistochemistry che stiamo lavorando verso l'adattamento per la clinica a rapidamente e facilmente classifichiamo i tumori di SCLC.„

Una delle sfide conosciute di SCLC è che sviluppa spesso la resistenza al trattamento, anche dopo una risposta iniziale. Per determinare se “la commutazione di sottotipo„ causa la resistenza, gli autori hanno usato il RNA unicellulare che ordina per valutare l'evoluzione del tumore in una serie dei modelli paziente-derivati di SCLC. Lo studio suggerisce che SCLC-A tenda a passare a SCLC-I dopo il trattamento con la chemioterapia, in grado di contribuire alla resistenza del trattamento.

Un percorso verso il trattamento personale per SCLC

Facendo uso della struttura di sottotipo di SCLC nei test clinici futuri sia necessario da verificare i risultati di studio, specialmente per quanto riguarda le vulnerabilità terapeutiche per ogni gruppo.

“Ora possiamo sviluppare le strategie più efficaci per ogni gruppo nei test clinici, consideranti che ciascuna hanno la biologia differente ed obiettivi ottimali della droga,„ Byers abbiamo detto. “Come campo, cancro polmonare della piccolo-cella è circa 15 anni dietro la non piccola rinascita del cancro polmonare delle cellule dei biomarcatori e delle terapie personali. Ciò rappresenta un punto enorme nella comprensione quali droghe funzionano il più bene per quali pazienti e ci dà un percorso in avanti per gli approcci personali per il cancro polmonare della piccolo-cella.„

Source:
Journal reference:

Gay, C. M., et al. (2021) Patterns of transcription factor programs and immune pathway activation define four major subtypes of SCLC with distinct therapeutic vulnerabilities. Cancer Cell. doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.014.