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Os pesquisadores desenvolvem a estrutura detalhada para classificar o câncer pulmonar da pequeno-pilha

Os pesquisadores do centro do cancro da DM Anderson da Universidade do Texas desenvolveram a primeira estrutura detalhada para classificar o câncer pulmonar da pequeno-pilha (SCLC) em quatro subtipos originais, com base na expressão genética, e identificaram alvos terapêuticos potenciais para o cada dactilografam dentro um estudo publicado hoje na célula cancerosa.

SCLC é sabido para o crescimento e a resistência rápidos, agressivos ao tratamento, que conduz aos resultados deficientes. Quando os avanços recentes na imunoterapia e na terapia visada melhorarem a sobrevivência para o câncer pulmonar não-pequeno da pilha (NSCLC), o progresso para SCLC estêve limitado.

“Por décadas, câncer pulmonar da pequeno-pilha foi tratado como uma única doença porque os tumores que todos olham similares sob o microscópio, mesmo que se comportem muito diferentemente,” disseram Lauren Averett Byers, M.D., professor adjunto da oncologia médica torácica/cabeça & do pescoço e do autor superior do estudo. “Nosso estudo fornece um sistema novo transformativo para definir quatro grupos principais de câncer pulmonar da pequeno-pilha e, pela primeira vez, de uma avenida para o tratamento personalizado do segundo - a maioria de tipo comum de câncer pulmonar.”

Quatro subtipos principais de SCLC

Embora a pesquisa precedente identificasse três subtipos possíveis de SCLC baseado nos factores da transcrição, que indicam se os genes particulares são "ON" girado ou “fora,” um grande número tumores de SCLC não couberam em um dos três grupos.

Um pouco do que tentando aplicar uma hipótese aos tumores restantes, a equipe de Byers tomou uma aproximação imparcial da bioinformática--deixando os dados de um grande grupo de amostras do tumor de SCLC falam para se. Isto conduziu 1.300 a um gene “assinatura” que confirmasse os três grupos previamente observados (A, N e P), mais um quarto grupo previamente não reconhecido (i) com uma paisagem imune original.

Os primeiros três grupos são definidos pela activação (SCLC-P) dos genes ASCL1 (SCLC-A), NEUROD1 (SCLC-N), e POU2F3. O quarto tipo, SCLC-I, é caracterizado por uma assinatura inflamada do gene com uma expressão alta de genes imunes múltiplos, incluindo níveis significativamente maiores de genes que indicam a presença de pilhas de T citotóxicos de CD8-positive.

“Nosso papel mostra que o grupo inflamado tem uma biologia e um ambiente distintos e tende a ser mais responsivo à imunoterapia,” Byers disse. “Identificar o grupo inflamado é muito importante porque até agora não houve nenhuns biomarkers validada para o câncer pulmonar da pequeno-pilha que prevêem que pacientes obtêm a maioria de benefício da imunoterapia.”

Baseado em ensaios clínicos recentes, a imunoterapia tem a parte tornada do padrão de cuidado para SCLC. Contudo, todos os ensaios clínicos para SCLC, incluindo aqueles que usam inibidores imunes do ponto de verificação, tiveram sucesso limitado.

Este estudo poderia ajudar a explicar porque, como os resultados sugerem as classes diferentes de drogas podem ser mais eficazes em subtipos específicos. Por exemplo, nas amostras deste estudo, SCLC-I era o mais sensível ao bloqueio imune do ponto de verificação, ao SCLC-A aos inibidores BCL2, ao SCLC-N aos inibidores da quinase da Aurora e ao SCLC-P aos inibidores de PARP.

A imunoterapia mais a quimioterapia é actualmente a espinha dorsal do tratamento para todas as pacientes que sofre de cancro avançadas do pulmão da pequeno-pilha, mas não todos os pacientes experimentam o mesmo benefício. Nossos resultados fornecem uma oportunidade de pensar separada sobre as aproximações da imunoterapia que são específicas ao grupo inflamado, que tem um microambiente muito diferente, das aproximações da combinação que puderam activar a resposta imune em outros três grupos.”

Homossexual de Carl, M.D., Ph.D., autor principal do estudo, professor adjunto, oncologia médica torácica/cabeça & do pescoço, centro do cancro da DM Anderson da Universidade do Texas

Métodos e análise do estudo

A equipa de investigação identificou primeiramente os quatro grupos aplicando o factorization não-negativo da matriz aos dados previamente publicados de 81 pacientes de SCLC com os tumores cirùrgica resected. A maioria de pacientes nesta série de dados tiveram a doença da fase inicial, que não é típica. Porque SCLC é tão agressivo, diagnostica-se o mais frequentemente em uma fase avançada.

Para validar os quatro subtipos na doença da tarde-fase, a equipe de Byers igualmente analisou dados de 276 pacientes de SCLC registrados no ensaio clínico IMpower133 da fase III, que estabeleceu o padrão de cuidado actual para SCLC avançado e representa a série de dados disponível a maior de SCLC até agora.

“Olhando a série de dados mais grande do que um paciente mais típico olha como, os quatro grupos principais saíram muito claramente outra vez, incluindo o grupo inflamado novela nós identificamos,” Byers disse. “Nós igualmente mostramos que você não tem que usar o painel completo de 1.300 genes. Nós desenvolvemos os testes do immunohistochemistry que nós estamos trabalhando para a adaptação para a clínica classificamos a mais rapidamente e facilmente tumores de SCLC.”

Um dos desafios conhecidos de SCLC é que desenvolve frequentemente a resistência ao tratamento, mesmo depois uma resposta inicial. Para determinar se do “o interruptor subtipo” causa a resistência, os autores usaram o RNA da único-pilha que arranja em seqüência para avaliar a evolução do tumor em uma série de modelos paciente-derivados de SCLC. O estudo sugere que SCLC-A tenda a comutar a SCLC-I após o tratamento com a quimioterapia, que poderia contribuir à resistência do tratamento.

Um trajecto para o tratamento personalizado para SCLC

Usar a estrutura do subtipo de SCLC nos ensaios clínicos futuros será necessária verificar os resultados do estudo, particularmente em relação às vulnerabilidades terapêuticas para cada grupo.

“Agora nós podemos desenvolver umas estratégias mais eficazes para cada grupo nos ensaios clínicos, levando em consideração que cada um têm a biologia diferente e alvos óptimos da droga,” Byers dissemos. “Como um campo, câncer pulmonar da pequeno-pilha são aproximadamente 15 anos atrás do renascimento não-pequeno do câncer pulmonar da pilha dos biomarkers e de terapias personalizadas. Isto representa uma etapa enorme em compreender que drogas trabalham melhor para que pacientes e nos dá um trajecto para a frente para aproximações personalizadas para o câncer pulmonar da pequeno-pilha.”

Source:
Journal reference:

Gay, C. M., et al. (2021) Patterns of transcription factor programs and immune pathway activation define four major subtypes of SCLC with distinct therapeutic vulnerabilities. Cancer Cell. doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.014.