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Los investigadores desarrollan el marco global para clasificar el cáncer de pulmón de la pequeño-célula

Los investigadores Del Doctor en Medicina centro de la Universidad de Texas del cáncer de Anderson han desarrollado el primer marco global para clasificar el cáncer de pulmón de la pequeño-célula (SCLC) en cuatro subtipos únicos, sobre la base de la expresión génica, y han determinado los objetivos terapéuticos potenciales para cada pulsan hacia adentro un estudio publicado hoy en célula cancerosa.

SCLC se sabe para el incremento y la resistencia rápidos, agresivos al tratamiento, que lleva a los resultados pobres. Mientras que los avances recientes en inmunoterapia y terapia apuntada han perfeccionado la supervivencia para el no-pequeño cáncer de pulmón de la célula (NSCLC), el progreso para SCLC se ha limitado.

“Por las décadas, cáncer de pulmón de la pequeño-célula se ha tratado como única enfermedad porque los tumores que todos parecen similares bajo el microscopio, aunque se comportan muy diferentemente,” dijeron a Lauren Averett Byers, M.D., profesor adjunto de la oncología médica torácica/de la culata de cilindro y del cuello y del autor mayor del estudio. “Nuestro estudio ofrece un nuevo sistema transformativo para definir cuatro grupos importantes del cáncer de pulmón de la pequeño-célula y, por primera vez, de una avenida para el tratamiento personalizado del segundo tipo común de cáncer de pulmón.”

Cuatro subtipos importantes de SCLC

Aunque la investigación anterior determinara tres subtipos posibles de SCLC basado en los factores de la transcripción, que indican si los genes determinados son "ON" girado o “lejos,” un gran número de tumores de SCLC no ajustaron en uno de los tres grupos.

Bastante que intentando aplicar una hipótesis a los tumores restantes, las personas de Byers tomaron una aproximación imparcial de la bioinformática--permitiendo los datos de un equipo grande de muestras del tumor de SCLC hablan por sí mismos. Esto llevó 1.300 a un gen “firma” que confirmó los tres grupos previamente observados (A, N y P), más un cuarto grupo previamente desconocido (i) con un paisaje inmune único.

La activación de los genes definen a los primeros tres grupos ASCL1 (SCLC-A), NEUROD1 (SCLC-N), y POU2F3 (SCLC-P). El cuarto tipo, SCLC-I, es caracterizado por una firma inflamada del gen con una alta expresión de genes inmunes múltiples, incluyendo niveles importante mayores de genes que indican la presencia de células de T citotóxicas de CD8-positive.

“Nuestro papel muestra que el grupo inflamado tiene una biología y un ambiente distintos y tiende a ser más responsivo a la inmunoterapia,” Byers dijo. “Determinar al grupo inflamado es muy importante porque hasta ahora no ha habido ninguna biomarkers validada para el cáncer de pulmón de la pequeño-célula que predicen qué pacientes consiguen la mayoría de la ventaja de inmunoterapia.”

De acuerdo con juicios clínicas recientes, la inmunoterapia tiene pieza convertida de la asistencia estándar para SCLC. Sin embargo, todas las juicios clínicas para SCLC, incluyendo ésos usando los inhibidores inmunes del punto de verificación, han tenido éxito limitado.

Este estudio podría ayudar a explicar porqué, como los resultados sugieren diversas clases de drogas pueden ser más efectivas en subtipos específicos. Por ejemplo, en las muestras de este estudio, SCLC-I era el más sensible al bloqueo inmune del punto de verificación, a SCLC-A a los inhibidores BCL2, a SCLC-N a los inhibidores de la cinasa de la aurora y a SCLC-P a los inhibidores de PARP.

La inmunoterapia más la quimioterapia es actualmente la espina dorsal del tratamiento para todos los enfermos de cáncer avanzados del pulmón de la pequeño-célula, pero no todos los pacientes experimentan la misma ventaja. Nuestros resultados ofrecen una oportunidad de pensar en las aproximaciones de la inmunoterapia que son específicas al grupo inflamado, que tiene un microambiente muy diverso, por separado de las aproximaciones de la combinación que pudieron activar la inmunorespuesta en los otros tres grupos.”

Gay de Carl, M.D., Ph.D., autor importante del estudio, profesor adjunto, oncología médica torácica/de la culata de cilindro y del cuello, Doctor en Medicina centro de la Universidad de Texas del cáncer de Anderson

Métodos y análisis del estudio

El equipo de investigación primero determinó a los cuatro grupos aplicando la facturización no negativa de la matriz a los datos previamente publicados a partir de 81 pacientes de SCLC con los tumores quirúrgico resecados. La mayoría de los pacientes en este conjunto de datos tenían enfermedad del temprano-escenario, que no es típica. Porque SCLC es tan agresivo, se diagnostica lo más a menudo posible en un escenario avanzado.

Para validar los cuatro subtipos en enfermedad del tarde-escenario, las personas de Byers también analizaban datos a partir de 276 pacientes de SCLC alistados en la juicio clínica IMpower133 de la fase III, que estableció la asistencia estándar actual para SCLC avanzado y representa el conjunto de datos disponible más grande de SCLC hasta la fecha.

“Observando el conjunto de datos más grande de lo que se parece un paciente más típico, los cuatro grupos mayores salieron muy sin obstrucción otra vez, incluyendo el grupo inflamado novela determinamos,” Byers dijo. “También mostramos que usted no tiene que utilizar el panel completo de 1.300 genes. Hemos desarrollado las pruebas del immunohistochemistry a las cuales estamos trabajando hacia la adaptación para la clínica más de manera rápida y fácil clasificamos tumores de SCLC.”

Uno de los retos sabidos de SCLC es que desarrolla a menudo resistencia al tratamiento, incluso después una reacción inicial. Para determinar si la “transferencia del subtipo” causa resistencia, los autores utilizaron el ARN unicelular que ordenaba para evaluar la evolución del tumor en una serie de modelos paciente-derivados de SCLC. El estudio sugiere que SCLC-A tienda a cambiar a SCLC-I después de ser tratado con la quimioterapia, que podría contribuir a la resistencia del tratamiento.

Un camino hacia el tratamiento personalizado para SCLC

Usando el marco del subtipo de SCLC en las juicios clínicas futuras sea necesario verificar las conclusión del estudio, determinado con respecto a las vulnerabilidades terapéuticas para cada grupo.

“Ahora podemos desarrollar estrategias más efectivas para cada grupo en juicios clínicas, teniendo en cuenta que cada uno tienen diversa biología y objetivos óptimos de la droga,” a Byers dijimos. “Como campo, cáncer de pulmón de la pequeño-célula están cerca de 15 años detrás del no-pequeño renacimiento del cáncer de pulmón de la célula de biomarkers y de terapias personalizadas. Esto representa un paso enorme en la comprensión de qué drogas trabajan mejor para qué pacientes y nos da un camino adelante para las aproximaciones personalizadas para el cáncer de pulmón de la pequeño-célula.”

Source:
Journal reference:

Gay, C. M., et al. (2021) Patterns of transcription factor programs and immune pathway activation define four major subtypes of SCLC with distinct therapeutic vulnerabilities. Cancer Cell. doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.014.