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La protéine extérieure manquante permet à des cellules cancéreuses de poumon de petite cellule de se cacher des défenses immunitaires

Les cellules cancéreuses de poumon de petite cellule (SCLC) manquent une protéine extérieure qui déclenche une réaction immunitaire, leur permettant de se cacher d'une des défenses principales du cancer du fuselage, une étude neuve aboutie par les chercheurs du sud-ouest d'UT propose. Les découvertes, aujourd'hui en ligne rapporté dans la cancérologie, un tourillon de l'association américaine pour la cancérologie, pourraient mener aux demandes de règlement neuves pour SCLC, qui n'a aucun traitement efficace.

En dépit des décennies d'étude, SCLC - un sous-ensemble de cancer de poumon qui compose environ 13 pour cent de cancer de poumon diagnostique - a un pronostic très faible, avec seulement environ 6 pour cent de patients survivant cinq ans après diagnostic. Pendant les 30 dernières années, cette maladie a été traitée avec une combinaison des chimiothérapies. Bien que la plupart des tumeurs de SCLC réagissent au commencement à la demande de règlement, la majorité de patients rechutent dans une année.

Ces tumeurs tendent à transporter beaucoup de mutations génétiques - souvent un bon facteur prédictif d'une réaction intense d'immunothérapie. Cependant, dit Esra Akbay, Ph.D., professeur adjoint de pathologie et un membre du centre de lutte contre le cancer de Harold C. Simmons Comprehensive à UTSW, médicaments d'immunothérapie tendent à ne pas travailler bien pour des patients de SCLC, type étendant la survie par juste quelques mois.

L'incapacité de SCLC de répondre à l'immunothérapie nous a incités à penser qu'il pourrait y avoir quelque chose au sujet de ces tumeurs qui leur ont permises d'évoluer pour se cacher du système immunitaire. Nous avons pensé qu'il pourrait y avoir des défectuosités dans la façon dont ces tumeurs communiquent avec les cellules immunitaires qui sont censées les identifier comme cancer. »

Esra Akbay, Ph.D., professeur adjoint de la pathologie, UTSW

Pour vérifier cette idée, Akbay et ses collègues ont regardé publiquement - des ensembles de données procurables de cancer des tumeurs patientes et des caractéristiques recueillies des lignées cellulaires humaines de tumeur à UTSW pour comparer des protéines sur les surfaces des cellules de SCLC contre les non-petites cellules cancéreuses de poumon de cellules (NSCLC), qui tendent à répondre mieux à l'immunothérapie. Ils ont rapidement remarqué que les cellules de SCLC manquaient la protéine extérieure NKG2DL, qui est connue pour agir l'un sur l'autre avec les cellules tueuses naturelles (NK). Les cellules de NK composent une partie fondamentale du système immunitaire inné, une pièce antique évolutionnaire du système de défense naturel de fuselage ce soutenu des moniteurs pour que les envahisseurs étrangers lancent une crise.

Les caractéristiques des modèles de souris de SCLC ont confirmé que la version de rongeur de NKG2DL manquait également des surfaces de leurs cellules cancéreuses. Quand les chercheurs ont examiné les tumeurs des animaux, ils ont trouvé bien moins cellules immunitaires avec ceux des modèles de souris de NSCLC. Supplémentaire, les cellules immunitaires dans les tumeurs de SCLC n'ont pas été activées et n'étaient pas pour cette raison non préparées pour combattre.

Pour comprendre mieux quel rôle NKG2DL joue dans l'immunité de SCLC, l'Akbay et ses collègues génétiquement a manipulé des lignées cellulaires de SCLC pour les forcer pour produire cette protéine sur leurs surfaces. Quand ils ont implanté ces cellules chez les souris, ils ont élevé de plus petites tumeurs et étaient moins pour écarter. Ces tumeurs ont eu une population sensiblement plus élevée des cellules immunitaires que les tumeurs de SCLC qui n'ont pas exprimé NKG2DL, et bien plus des cellules immunitaires dans les tumeurs avec NKG2DL ont été activées et préparent pour combattre.

Akbay explique que quelques substances chimiothérapeutiques peuvent induire l'expression extérieure de NKG2DL ; cependant, quand lui et ses collègues ont dosé des lignées cellulaires de SCLC avec ces médicaments, ils n'ont pas incité les cellules à effectuer cette protéine. L'enquête postérieure a prouvé que le gène pour NKG2DL n'était pas muté, proposant que cette protéine ait été manquer dû à un problème avec allumer le gène, plutôt qu'un gène défectueux.

Assez Sure, d'autres expériences ont prouvé qu'en cellules de SCLC, le gène responsable d'effectuer NKG2DL est caché derrière l'ADN fortement enroulé, le rendant impossible pour les machines cellulaires qui traduisent ce gène en protéine pour l'atteindre. Quand les chercheurs ont dosé des modèles animaux de SCLC avec les inhibiteurs appelés de la déacétylase d'histone de médicaments (HDAC), qui débloquent des bobines d'ADN, les cellules de SCLC ont commencé à exprimer NKG2DL sur leurs surfaces, traduisant en tumeurs sensiblement plus petites qui ont eu plus de cellules immunitaires activées.

Se tournant de nouveau vers un ensemble de données public de cancer, les chercheurs ont vu que le neuroblastome - un des cancers d'enfance les plus courants - manque également type NKG2DL sur ses surfaces de cellules. Quand les chercheurs ont dosé des lignées cellulaires de neuroblastome avec des inhibiteurs de HDAC, ils ont également commencé à exprimer la surface NKG2DL.

Ensemble, Akbay dit, ces découvertes pourraient mener aux voies neuves à prévoient plus exactement le pronostic d'un patient et guident de meilleurs choix de demande de règlement pour SCLC, neuroblastome, et potentiellement d'autres cancers. Les patients dont la cellule tumorale apprête le manque NKG2DL peuvent avoir une maladie plus agressive il est peu susceptible répondre qu'aux médicaments d'immunothérapie, il explique. Mais l'espoir est que la demande de règlement avec des inhibiteurs de HDAC peut stimuler les systèmes immunitaires des patients combattre ces tumeurs, améliorant l'efficacité d'immunothérapie.

« Plus que nous connaissons comment le système immunitaire agit l'un sur l'autre avec le cancer, » Akbay indique, « plus nous pouvons tirer profit du système de défense inhérent du fuselage pour combattre cette maladie. »

Source:
Journal reference:

Zhu, M., et al. (2021) Evasion of Innate Immunity Contributes to Small Cell Lung Cancer Progression and Metastasis. Cancer Research. doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-2808.