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La proteina di superficie mancante permette che le piccole cellule tumorali del polmone delle cellule si nascondano dalle difese immuni

Le piccole cellule tumorali del polmone delle cellule (SCLC) stanno mancando una proteina di superficie che avvia una risposta immunitaria, permettendoli di nascondersi da una delle difese chiave del cancro dell'organismo, un nuovo studio piombo dai ricercatori sudoccidentali di UT suggerisce. I risultati, riferiti l'oggi online nella ricerca sul cancro, un giornale dell'Associazione per la ricerca sul cancro americana, potrebbero piombo ai nuovi trattamenti per SCLC, che non ha efficaci terapie.

Malgrado le decadi dello studio, SCLC - un sottoinsieme del cancro polmonare che compone circa 13 per cento del cancro polmonare diagnostica - ha una prognosi molto difficile, con soltanto circa 6 per cento dei pazienti che sopravvivono a cinque anni dopo la diagnosi. Per i 30 anni scorsi, questa malattia è stata trattata con una combinazione di chemioterapie. Sebbene la maggior parte dei tumori di SCLC inizialmente reagiscano al trattamento, la maggior parte dei pazienti ricade in un anno.

Questi tumori tendono a portare molte mutazioni genetiche - spesso un buon preannunciatore di forte risposta di immunoterapia. Tuttavia, dice Esra Akbay, il Ph.D., assistente universitario di patologia e un membro del centro a UTSW, droghe del Cancro di Harold C. Simmons Comprehensive di immunoterapia tende a non lavorare bene per i pazienti di SCLC, tipicamente prorogando la sopravvivenza appena di alcuni mesi.

L'incapacità di SCLC di rispondere ad immunoterapia ci ha incitati a pensare che ci potrebbe essere qualcosa circa questi tumori che li hanno permessi di evolversi per nascondersi dal sistema immunitario. Abbiamo pensato che ci potrebbero essere difetti in come questi tumori comunicano con le celle immuni che sono supposte riconoscerle come cancro.„

Esra Akbay, Ph.D., assistente universitario di patologia, UTSW

Per studiare questa idea, Akbay ed i suoi colleghi hanno esaminato pubblicamente - i gruppi di dati disponibili del cancro dai tumori pazienti e dai dati riuniti dalle linee cellulari umane del tumore a UTSW per comparare le proteine sulle superfici delle celle di SCLC alle non piccole cellule tumorali del polmone delle cellule (NSCLC), che tendono a rispondere meglio ad immunoterapia. Hanno notato rapidamente che le celle di SCLC stavano mancando la proteina di superficie NKG2DL, che è conosciuta per interagire con le celle di uccisore (NK) naturali. Le celle di NK compongono continuamente una parte fondamentale del sistema immunitario innato, una parte antica evolutiva del sistema di difesa naturale dell'organismo quel videi affinchè gli invasori non Xeros lancino un attacco.

I dati dai modelli del mouse di SCLC hanno confermato che la versione del roditore di NKG2DL egualmente stava mancando dalle superfici delle loro cellule tumorali. Quando i ricercatori hanno esaminato i tumori degli animali, hanno trovato ben meno celle immuni rispetto a quelle dai modelli del mouse di NSCLC. Ulteriormente, le celle immuni nei tumori di SCLC non sono state attivate e quindi non erano non preparate combattere.

Per capire meglio che ruolo NKG2DL svolge nell'immunità di SCLC, in Akbay e nei suoi colleghi geneticamente ha manipolato le linee cellulari di SCLC per forzarli per produrre questa proteina sulle loro superfici. Quando hanno impiantato queste celle in mouse, hanno coltivato i più piccoli tumori ed erano meno probabili spargersi. Questi tumori hanno avuti una popolazione significativamente più alta delle celle immuni che i tumori di SCLC che non hanno espresso NKG2DL e molto più delle celle immuni in tumori con NKG2DL sono stati attivati e ready per combattere.

Akbay spiega che alcune droghe della chemioterapia possono indurre l'espressione di superficie di NKG2DL; tuttavia, quando lei ed i suoi colleghi hanno dosato le linee cellulari di SCLC con queste medicine, non hanno spinto le celle a fare questa proteina. L'indagine successiva ha indicato che il gene per NKG2DL non era mutato, suggerendo che questa proteina fosse mancare dovuto un problema con accendere il gene, piuttosto che un gene difettoso.

Abbastanza sicuri, ulteriori esperimenti hanno indicato che in celle di SCLC, il gene responsabile della fabbricazione del NKG2DL è nascosto dietro DNA strettamente arrotolato, rendente lo impossibile per il macchinario cellulare che traduce questo gene in proteina per accederle. Quando i ricercatori hanno dosato i modelli animali di SCLC con le droghe chiamate inibitori di deacetylase dell'istone (HDAC), che allentano le spirali del DNA, le celle di SCLC hanno cominciato ad esprimere NKG2DL sulle loro superfici, traducenti in tumori significativamente più piccoli che hanno avuti più celle immuni attivate.

Girandosi ancora verso un gruppo di dati pubblico del cancro, i ricercatori hanno veduto che il neuroblastoma - uno dei cancri di infanzia più comuni - egualmente sta mancando tipicamente NKG2DL sulle sue superfici delle cellule. Quando i ricercatori hanno dosato le linee cellulari di neuroblastoma con gli inibitori di HDAC, egualmente hanno cominciato ad esprimere la superficie NKG2DL.

, Akbay dice, questi risultati potrebbero piombo insieme ai nuovi modi a più esattamente predicono la prognosi di un paziente e guidano le migliori scelte del trattamento per SCLC, il neuroblastoma e potenzialmente altri cancri. I pazienti di cui la cella del tumore affiora mancanza NKG2DL possono avere una malattia più aggressiva che è improbabile da rispondere alle droghe di immunoterapia, lei spiega. Ma la speranza è che il trattamento con gli inibitori di HDAC può stimolare i sistemi immunitari dei pazienti a combattere questi tumori, miglioranti l'efficacia di immunoterapia.

“Il più che conosciamo circa come il sistema immunitario interagiamo con cancro,„ Akbay dice, “di più possiamo approfittare del sistema di difesa inerente dell'organismo per combattere questa malattia.„

Source:
Journal reference:

Zhu, M., et al. (2021) Evasion of Innate Immunity Contributes to Small Cell Lung Cancer Progression and Metastasis. Cancer Research. doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-2808.