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A proteína de superfície faltante permite que as células cancerosas pequenas do pulmão da pilha escondam das defesas imunes

As células cancerosas pequenas do pulmão da pilha (SCLC) estão faltando uma proteína de superfície que provoque uma resposta imune, permitindo que escondam de uma das defesas chaves do cancro do corpo, um estudo novo conduzido por pesquisadores do sudoeste de UT sugere. Os resultados, relatados hoje em linha na investigação do cancro, um jornal da associação americana para a investigação do cancro, poderiam conduzir aos tratamentos novos para SCLC, que não tem nenhuma terapia eficaz.

Apesar das décadas do estudo, SCLC - um subconjunto do câncer pulmonar que compo aproximadamente 13 por cento do câncer pulmonar diagnostica - tem um prognóstico muito deficiente, com somente aproximadamente 6 por cento dos pacientes que sobrevivem a cinco anos após o diagnóstico. Por os 30 anos passados, esta doença foi tratada com uma combinação de quimioterapias. Embora a maioria de tumores de SCLC respondam inicialmente ao tratamento, a maioria dos pacientes tem uma recaída dentro de um ano.

Estes tumores tendem a levar muitas mutações genéticas - frequentemente um bom predictor de uma resposta forte da imunoterapia. Contudo, diz Esra Akbay, Ph.D., professor adjunto da patologia e um membro do centro em UTSW, drogas do cancro de Harold C. Simmons Detalhado da imunoterapia tende a não trabalhar bem para pacientes de SCLC, tipicamente estendendo a sobrevivência em apenas alguns meses.

A incapacidade de SCLC responder à imunoterapia fez-nos pensar que pôde haver algo sobre estes tumores que permitiram que evoluíssem para esconder do sistema imunitário. Nós pensamos que pôde haver uns defeitos em como estes tumores se comunicam com as pilhas imunes que são supor para as reconhecer como o cancro.”

Esra Akbay, Ph.D., professor adjunto da patologia, UTSW

Para investigar esta ideia, Akbay e seus colegas olharam publicamente - conjunto de dados disponíveis do cancro dos tumores pacientes e dos dados recolhidos das linha celular humanas do tumor em UTSW para comparar proteínas nas superfícies de pilhas de SCLC contra as células cancerosas não-pequenas do pulmão da pilha (NSCLC), que tendem a responder melhor à imunoterapia. Observaram rapidamente que as pilhas de SCLC faltavam a proteína de superfície NKG2DL, que é sabida para interagir com as pilhas de assassino (NK) naturais. As pilhas de NK compo uma parte fundamental do sistema imunitário inato, uma parte antiga evolucionária do sistema de defesa natural de corpo esse continuamente monitores para que os invasores estrangeiros lancem um ataque.

Os dados dos modelos do rato de SCLC confirmaram que a versão do roedor de NKG2DL igualmente estava faltando das superfícies de suas células cancerosas. Quando os pesquisadores examinaram os tumores dos animais, encontraram distante menos pilhas imunes comparadas com as aquelas dos modelos do rato de NSCLC. Adicionalmente, as pilhas imunes nos tumores de SCLC não foram activadas e não eram conseqüentemente não-preparados lutar.

Para compreender melhor que papel NKG2DL joga na imunidade de SCLC, no Akbay e nos seus colegas genetically manipulou linha celular de SCLC para forçá-las para produzir esta proteína em suas superfícies. Quando implantaram estas pilhas nos ratos, cresceram tumores menores e foram menos prováveis espalhar. Estes tumores tiveram uma população significativamente mais alta de pilhas imunes do que os tumores de SCLC que não expressaram NKG2DL, e distante mais das pilhas imunes nos tumores com NKG2DL foram activadas e aprontam-se para lutar.

Akbay explica que algumas drogas da quimioterapia podem induzir a expressão de superfície de NKG2DL; contudo, quando e seus colegas dosaram linha celular de SCLC com estas medicinas, não alertou as pilhas para fazer esta proteína. A posterior investigação mostrou que o gene para NKG2DL não estêve transformado, sugerindo que esta proteína fosse faltar devido a um problema com giro do gene sobre, um pouco do que um gene defeituoso.

Certos bastante, umas experiências mais adicionais mostraram que em pilhas de SCLC, o gene responsável para fazer NKG2DL está escondido atrás do ADN firmemente enrolado, fazendo o impossível para a maquinaria celular que traduz este gene em uma proteína para a alcançar. Quando os modelos animais dosados pesquisadores de SCLC com drogas chamaram os inibidores do deacetylase do histone (HDAC), que afrouxam bobinas do ADN, as pilhas de SCLC começaram a expressar NKG2DL em suas superfícies, traduzindo nos tumores significativamente menores que tiveram mais pilhas imunes ativadas.

Girando outra vez para um conjunto de dados público do cancro, os pesquisadores viram que o neuroblastoma - um dos cancros os mais comuns da infância - igualmente está faltando tipicamente NKG2DL em suas superfícies da pilha. Quando os pesquisadores dosaram linha celular do neuroblastoma com inibidores de HDAC, igualmente começaram a expressar a superfície NKG2DL.

Junto, Akbay diz, estes resultados poderiam conduzir às maneiras novas a prevêem mais exactamente o prognóstico de um paciente e guiam melhores escolhas do tratamento para SCLC, neuroblastoma, e potencial outros cancros. Os pacientes cuja a pilha do tumor surge a falta NKG2DL podem ter uma doença mais agressiva que seja pouco susceptível de responder às drogas da imunoterapia, ela explicam. Mas a esperança é que o tratamento com inibidores de HDAC pode spur os sistemas imunitários dos pacientes lutar estes tumores, aumentando a eficácia da imunoterapia.

“O mais que nós sabemos sobre como o sistema imunitário interagimos com o cancro,” Akbay diz, “mais nós podemos aproveitar-se do sistema de defesa inerente do corpo para lutar esta doença.”

Source:
Journal reference:

Zhu, M., et al. (2021) Evasion of Innate Immunity Contributes to Small Cell Lung Cancer Progression and Metastasis. Cancer Research. doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-2808.