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La proteína superficial faltante permite que las pequeñas células cancerosas del pulmón de la célula oculten de defensas inmunes

Las pequeñas células cancerosas del pulmón de la célula (SCLC) están faltando una proteína superficial que accione una inmunorespuesta, permitiendo que oculten a partir de la una de las defensas dominantes del cáncer de la carrocería, un nuevo estudio llevado por los investigadores al sudoeste de UT sugiere. Las conclusión, denunciadas hoy en línea en la investigación de cáncer, un gorrón de la asociación americana para la investigación de cáncer, podrían llevar a los nuevos tratamientos para SCLC, que no tiene ninguna terapia efectiva.

A pesar de décadas de estudio, SCLC - un subconjunto del cáncer de pulmón que compone el cerca de 13 por ciento de cáncer de pulmón diagnostica - tiene un pronóstico muy pobre, con el solamente cerca de 6 por ciento de pacientes que sobreviven cinco años después de la diagnosis. Por los últimos 30 años, esta enfermedad se ha tratado con una combinación de quimioterapias. Aunque la mayoría de los tumores de SCLC respondan inicialmente al tratamiento, la mayoría de pacientes recae dentro de un año.

Estos tumores tienden a llevar muchas mutaciones genéticas - a menudo buen calculador de una reacción fuerte de la inmunoterapia. Sin embargo, dice Esra Akbay, Ph.D., profesor adjunto de la patología y una pieza del centro en UTSW, drogas del cáncer de Harold C. Simmons Comprehensive de la inmunoterapia tiende a no trabajar bien para los pacientes de SCLC, típicamente ampliando supervivencia por apenas algunos meses.

La incapacidad de SCLC para responder a la inmunoterapia hizo pensamos que pudo haber algo sobre estos tumores que permitieron que se desarrollaran para ocultar del sistema inmune. Pensamos que pudo haber defectos en cómo estos tumores comunican con las células inmunes que se suponen para reconocerlas como cáncer.”

Esra Akbay, Ph.D., profesor adjunto de la patología, UTSW

Para investigar esta idea, Akbay y sus colegas observaban público - grupos de datos disponibles del cáncer de tumores pacientes y de datos recopilados de variedades de células humanas del tumor en UTSW para comparar las proteínas en las superficies de las células de SCLC contra las no-pequeñas células cancerosas del pulmón de la célula (NSCLC), que tienden a responder mejor a la inmunoterapia. Notaron rápidamente que las células de SCLC faltaban la proteína superficial NKG2DL, que se sabe para obrar recíprocamente con las células de asesino (NK) naturales. Las células de NK componen a una parte fundamental del sistema inmune natural, una parte antigua evolutiva del sistema de la defensa natural de la carrocería ese continuamente los monitores para que los invasores no nativos pongan en marcha un ataque.

Los datos de modelos del ratón de SCLC confirmaron que la versión del roedor de NKG2DL también faltaba de las superficies de sus células cancerosas. Cuando los investigadores examinaron los tumores de los animales, encontraron lejos menos células inmunes comparadas con ésas de modelos del ratón de NSCLC. Además, las células inmunes en los tumores de SCLC no fueron activadas y por lo tanto no estaban sin preparación luchar.

Para entender mejor qué papel NKG2DL desempeña en la inmunidad de SCLC, Akbay y sus colegas genético manipuló variedades de células de SCLC para forzarlas para producir esta proteína en sus superficies. Cuando implantaron estas células en ratones, crecieron tumores más pequeños y eran menos probables extenderse. Estos tumores tenían una población importante más alta de células inmunes que los tumores de SCLC que no expresaron NKG2DL, y lejos más de las células inmunes en tumores con NKG2DL fueron activadas y alistan para luchar.

Akbay explica que algunas drogas de la quimioterapia pueden inducir la expresión superficial de NKG2DL; sin embargo, cuando ella y sus colegas dosificaron variedades de células de SCLC con este remedio, ella no incitó las células para hacer esta proteína. La posterior investigación mostró que el gen para NKG2DL no era transformado, sugiriendo que esta proteína era falta debido a un problema con girar el gen, bastante que un gen defectuoso.

En efecto, otros experimentos mostraron que en células de SCLC, el gen responsable de hacer NKG2DL está ocultado detrás de la DNA apretado enrollada, haciéndolo imposible para la maquinaria celular que traduce este gen a una proteína para llegarla hasta. Cuando los modelos animales dosificados los investigadores de SCLC con las drogas llamaron los inhibidores del deacetylase de la histona (HDAC), que aflojan bobinas de la DNA, las células de SCLC comenzaron a expresar NKG2DL en sus superficies, traduciendo a tumores importante más pequeños que tenían más células inmunes activadas.

Girando otra vez a un grupo de datos público del cáncer, los investigadores vieron que el neuroblastoma - uno de los cánceres mas comunes de la niñez - también está faltando típicamente NKG2DL en sus superficies de la célula. Cuando los investigadores dosificaron variedades de células del neuroblastoma con los inhibidores de HDAC, también comenzaron a expresar la superficie NKG2DL.

Juntas, Akbay dice, estas conclusión podrían llevar a las nuevas maneras a predicen más exacto el pronóstico de un paciente y conducen mejores opciones del tratamiento para SCLC, el neuroblastoma, y potencialmente otros cánceres. Los pacientes cuya alisa célula del tumor la falta NKG2DL pueden tener una enfermedad más agresiva que sea poco probable de responder a las drogas de la inmunoterapia, ella explican. Pero la esperanza es que el tratamiento con los inhibidores de HDAC puede estimular los sistemas inmunes de los pacientes a luchar estos tumores, aumentando eficacia de la inmunoterapia.

“Cuanto más que sabemos sobre cómo el sistema inmune obramos recíprocamente con el cáncer,” Akbay dice, “más podemos aprovecharnos del sistema de la defensa inherente de la carrocería para luchar esta enfermedad.”

Source:
Journal reference:

Zhu, M., et al. (2021) Evasion of Innate Immunity Contributes to Small Cell Lung Cancer Progression and Metastasis. Cancer Research. doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-2808.