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Vacuna recombinante de la proteína SARS-CoV-2 menos inmunogenética pero más antigénica que preveída

Dado el resurgimiento desenfrenado del pandémico de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19), la necesidad de la hora es una vacuna efectiva. Mientras que sobre 237 vacunas esté en el revelado clínico o el revelado preclínico, varios han recibido la autorización del uso de la emergencia y se están desarrollando en varios países.

Ahora, un nuevo trabajo de investigación de la prueba preliminar asentado al servidor del medRxiv* presenta resultados preliminares de una vacuna estabilizada de la proteína del pico de la pre-fusión SARS-CoV-2 expresada en un sistema del baculovirus (dTM del preS CoV2), con dos diversas formulaciones complementarias.

Detalles del estudio

Éste es el primer estudio humano de esta vacuna del candidato de Sanofi Pasteur en colaboración con GlaxoSmithKline.

El estudio conducto como estudio de doble anonimato de la fase I/II en 439 adultos sanos en los E.E.U.U. Fueron destinados aleatoriamente para recibir placebo o la vacuna del candidato como régimen de dósis simple o de la dos-dosis. Las dosis usadas eran o inferior-dosis o la alto-dosis adjuvanted el antígeno o el antígeno de la alta dosis sin el coadyuvante. El coadyuvante era AF03 o AS03. AS03 y AF03 son emulsiones de aceite en agua.

Había 269 participantes envejecidos 18-49 años que recibieron dos dosis, y 170 quién consiguió un de dósis simple. Había 90 y 50 envejecieron 50 años o encima quién recibieron dos dosis y una dosis, de respectivamente.

Siguieron a los participantes por 43 días. Los investigadores midieron el neutralizar y el atar de los anticuerpos en suero el los días 1, 22 y 36.

La vacuna

La proteína del pico en la superficie viral media el asiento de la célula huesped. Puede ser estabilizada en la conformación del prefusion introduciendo una substitución doble de la prolina antes de la hélice central de la subunidad S2. Esto saca reacciones de neutralización robustas en ratones.

La vacuna del candidato de este estudio era la vacuna recombinante del dTM del preS de la proteína CoV2 de Sanofi Pasteur SARS-CoV-2 que contenía SARS-CoV-2 la proteína estabilizada del prefusion S. Las vacunas recombinantes de la proteína son potencialmente más baratas y más inferior en el costo en relación con viven las vacunas atenuadas o desactivadas. Pueden adjuvanted para aumentar la potencia y la calidad de la inmunorespuesta. El uso de un coadyuvante también permite que menos antígeno vaccíneo sea utilizado para la misma reacción robusta del anticuerpo. Esto podría ser una ventaja crítica cuando el abastecimiento del antígeno es potencialmente limitado.

El coadyuvante

Los investigadores encontraron que había los efectos nocivos no inmediatos o serios (AEs), AEs severo que requirieron la atención médica, o cualquier otro AE determinado.

Seguro

Las reacciones solicitadas de la pendiente 3 eran más importantes en frecuencia que preveídas después de la segunda dosis en ambos los grupos que recibieron las vacunas adjuvanted. Éstos incluyeron dolor, rojez e hinchazón en el sitio de la inyección, y las reacciones sistémicas como fiebre, dolor de cabeza, malestar, y mialgia. La formulación coadyuvante-libre de la alto-dosis tenía una frecuencia más inferior de estas reacciones, comparable al placebo.

Los grupos que recibieron el AS03-adjuvanted comparado con AF03- adjuvanted la vacuna, con las dosis inferiores en relación con de las altas dosis; y en pacientes más jovenes comparó a más viejos pacientes. también tenía AEs solicitado menos común y menos severo. Ningunas reacciones de la pendiente 3 en el sitio de la inyección ocurrieron después de la primera dosis o después de la administración coadyuvante-libre de la alta dosis.

La frecuencia de reacciones sistémicas solicitadas después de la primera o segunda dosis en participantes de la cohorte de la dos-dosis (SafAS)
La frecuencia de reacciones sistémicas solicitadas después de la primera o segunda dosis en participantes de la cohorte de la dos-dosis (SafAS)

Inmunogeneticidad

Un de dósis simple de ninguna vacuna no indujo efectivo los anticuerpos de neutralización, indicando que dos dosis son necesarias para la inmunización.

Los grupos de Adjuvanted tenían títulos más arriba de neutralización y obligatorios del anticuerpo en relación con los grupos que recibieron vacunas unadjuvanted. Los títulos de estos anticuerpos eran más altos en los grupos que recibieron el AS03-adjuvanted comparado con vacuna adjuvanted AF03-, con las dosis inferiores en relación con de las altas dosis; y en pacientes más jovenes comparó a más viejos pacientes.

Los regímenes de la alto-dosis de Adjuvanted sacaron tres y títulos más altos cuádruples que bajo dosis, para AF03 y AS03, respectivamente, en el día 36. La seroconversión ocurrió en el 88% de los que recibieron altas dosis adjuvanted en relación con el 52% con regímenes adjuvanted inferior-dosis.

Los participantes envejecidos 50 años o más tenían títulos más bajo de neutralización del anticuerpo, indicando una eficacia edad-relacionada con estas formulaciones. En el subconjunto envejecido 60 años o hacia arriba, que están en de alto riesgo después de la infección con SARS-CoV-2, los regímenes muy inferiores de la seroconversión fueron observados. Incluso con la alto-dosis adjuvanted regímenes, sólo el ~63% del último grupo seroconverted.

Los investigadores comentan, “nosotros, por lo tanto, concluya que los candidatos vaccíneos probados aquí no han evaluado adecuadamente la formulación del antígeno y dosifiqúelo necesario para asegurar las inmunorespuestas óptimas, incluyendo en esos la más en peligro.”

Inmunidad transmitida por células

La inmunidad transmitida por células (CMI) fue medida en algunos participantes de ambas cohortes. Había aumentos más importantes en los cytokines de IFN-γ, de IL-2 y de TNFα que para IL-4, IL-5 e IL-13, indicando una reacción de Th1-favoring.

¿Cuáles son las implicaciones?

Más trabajo se requiere para optimizar la formulación del antígeno y el proceso de la purificación desde la dosis real del antígeno usada en el estudio actual tuvo que ser recalculado después de una dosis, revelando un desvío en el protocolo anterior. Como consecuencia, la proteína de la célula huesped era más alta que prevista, y la concentración del antígeno de la proteína más bajo, correspondientemente. El contenido proteínico de la célula huesped se debe reducir para prevenir reacciones adversas.

No había signos del aumento con dependencia de los anticuerpos vacuna-mediado (ADE) después de la exposición al salvaje-tipo virus.

La inmunorespuesta más inferior, especialmente con los más viejos pacientes, es probablemente debido a la dosis más inferior del antígeno en la dosis vaccínea que prevista originalmente.

La antigenicidad más alta después de que la dosis 2 sea probablemente debido a la presencia excesiva de proteína derivada de las células huesped. Así, el trabajo adicional es necesario determinar la formulación óptima, incluyendo el tipo de la dosis y del coadyuvante del antígeno. Encouragingly, no se observó ningunas cuestiones de seguridad serias, permitiendo el revelado adicional de esta vacuna.

Advertencia *Important

el medRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Source:
Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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