Avertissement : Cette page est une traduction automatique de cette page à l'origine en anglais. Veuillez noter puisque les traductions sont générées par des machines, pas tous les traduction sera parfaite. Ce site Web et ses pages Web sont destinés à être lus en anglais. Toute traduction de ce site et de ses pages Web peut être imprécis et inexacte, en tout ou en partie. Cette traduction est fournie dans une pratique.

Les interactions génétiques peuvent jeter la lumière sur le déficit NGLY1

En 2012, la force de quatre ans de Bertrand est allée bien au patient tout premier diagnostiqué avec un déficit appelé de N-glycanase d'affection génétique rare (NGLY1). La découverte de cette condition et de diagnostic de Bertrand a permis à des médecins de rechercher d'autres enfants avec la même anomalie génétique. Depuis lors, plus de 60 patients complémentaires ont été trouvés.

La maladie affecte chaque système du fuselage et est caractérisée par tonus musculaire inférieur, grippages, retards du développement, et une incapacité de produire des déchirures.

Tristement, Bertrand a disparu en octobre à l'âge de 12. Bien que sa durée ait été abrégée, son legs bénéficiera des enfants autour du monde. Par leur site Web, NGLY1.org, les parents de Bertrand rassemblent et partagent une quantité d'histoires de recherches et de famille pour aider à instruire et aviser la communauté. Car plus de patients ont été recensés, on le devient apparent que quoique le même gène soit neutralisé dans tous, leurs sympt40mes et la gravité de la maladie varient considérablement.

Le généticien Chow clément, Ph.D., professeur adjoint dans le service de la génétique humaine à l'université de la santé d'Utah, étudie NGLY1 le déficit dans la mouche à fruit, melanogaster de drosophile. Pour comprendre comment les sympt40mes de la maladie peuvent varier tellement, lui et ses collègues chassent pour d'autres gènes qui agissent l'un sur l'autre avec NGLY1.

Dans un papier publié dans l'eLife, Chow enregistre que son laboratoire a constaté qu'un de ces gènes de interaction modère la gravité de la maladie. Le gène, ncc69 appelé, a les homologues humaines NKCC1 appelé. Leurs expériences ont prouvé que NGLY1 modifie chimiquement NKCC1. L'étude de cette interaction pourrait aider à illuminer comment le déficit NGLY1 affecte le fuselage.

Les maladies communes, telles que la cardiopathie ou le cancer, résultent d'une combinaison de beaucoup de causes génétiques et environnementales, alors que les maladies rares sont plus susceptibles provoquées par un gène unique. Mais chaque maladie de gène unique se produit contre le seul contexte génétique du patient individuel, un patchwork de différents variants génétiques hérités des deux parents.

Les enfants avec le déficit NGLY1 commencent à remarquer des sympt40mes sérieux tôt dans la durée, proposant que les différences environnementales, telles que le régime, ne soient pas un facteur clé. Plus vraisemblablement, les différences en leurs autres gènes influencent le cours clinique de la maladie.

Pour rechercher les gènes qui collaborent avec NGLY1, les chercheurs ont dû employer des mouches avec les milieux génétiques divers. Le laboratoire vole, cependant, soyez inné pour être génétiquement identique. Pour rapprocher la diversité génétique naturelle trouvée chez l'homme, Chow a tourné à un moyen appelé la Commission génétique de référence de drosophile. C'est une collection de 200 lignes différentes de mouche à fruit, tout multipliée de la même population originelle--mais chacun est juste un morceau différent des autres.

« Il est comme si vous échantillonniez 200 Européens du nord, » Chow dit. « Ils partageraient un bon nombre de variants génétiques, mais un bon nombre de différences aussi bien. »

Dans chaque tension des mouches, Chow et son équipe de recherche ont échangé dedans une copie non-travaillante du gène NGLY1, puis ont recherché des différences dans la survie. De façon saisissante, le mouvement propre génétique des mouches fortement influencé combien de temps les jeunes mouches pourraient survivre sans NGLY1.

Ces mouches toutes transportent la même mutation de la maladie qui est censée entraîner la même maladie. Pourtant ici nous voyons que, à quelques arrière-plans génétiques, ils ne peuvent pas vivre du tout avec le déficit NGLY1. Et à quelques arrière-plans génétiques, toutes les mouches ont survécu à l'âge adulte. »

Chow clément, Ph.D., généticien et professeur adjoint, service de la génétique humaine, université de la santé d'Utah

Les chercheurs ont analysé les gènes qui ont varié parmi les mouches qui ont survécu et ceux qui sont mortes, fournissant une liste de gènes candidats qui pourraient jouer un rôle. Ils ont commencé à étudier un de ces candidats, NKCC1, et ont bientôt commuté des mouches aux souris.

« Quand nous avons heurté une paroi dans ce que nous pourrions faire avec des mouches, nous avons décidé de nous tourner vers le modèle de souris pour essayer de caractériser entièrement quels NKCC1 et NGLY1 font pour agir l'un sur l'autre les uns avec les autres, » Chow dit.

En cellules des souris, les chercheurs ont découvert que la protéine NKCC1 assume sa forme correcte par la glycosylation, un procédé chimique que les pointes sucrent des molécules sur la protéine. NGLY1 agit de retirer ces molécules de sucre des objectifs spécifiques.

Faute de NGLY1, Chow a trouvé, NKCC1 a été surchargé avec des sucres supplémentaires, activité réductrice dans la cellule de 50%. Sans NGLY1, NKCC1 ne peut pas réaliser sa fonction correctement, qui est de déménager des liquides et des ions hors de la cellule.

Tandis que l'application à la maladie humaine est toujours un long chemin hors circuit, le rôle de NKCC1 semble raisonnable en termes de sympt40mes vus dans les patients NGLY1. Une des caractéristiques de cachet du déficit NGLY1 est l'incapacité d'effectuer les déchirures, la sueur, et la salive. Elle s'avère que les patients qui manquent de NKCC1 également ont ce sympt40me. NKCC1 est en activité dans les glandes salivaires, les glandes sudorales, et les conduits lacrymaux, qui supporte l'idée que la molécule joue un rôle en entraînant les sympt40mes.

« Ceci a été tout découvert par un écran génétique dans la drosophile, » Chow dit. « Ceci parle réellement au pouvoir d'employer des organismes modèles plus simples, particulièrement pour des maladies rares, où vous voulez obtenir des résultats plus rapides. »