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Le interazioni genetiche possono fare luce sulla carenza NGLY1

Nel 2012, la forza di quattro anni di Bertrand ha stato bene al paziente mai visto diagnosticato con una malattia genetica rara chiamata carenza di N-glycanase (NGLY1). La scoperta di questa circostanza e della diagnosi di Bertrand ha permesso che medici cercassero altri bambini con lo stesso difetto genetico. Da allora, più di 60 pazienti supplementari sono stati trovati.

La malattia pregiudica ogni sistema dell'organismo ed è caratterizzata dal tono di muscolo basso, dagli attacchi, dalle more inerenti allo sviluppo e da un'incapacità produrre gli strappi.

Tristemente, Bertrand è morto ad ottobre all'età di 12. Sebbene la sua vita sia tagliata corto, la sua eredità avvantaggierà i bambini intorno al mondo. Attraverso il loro sito Web, NGLY1.org, i genitori di Bertrand raccoglie e divide una ricchezza delle storie della famiglia e della ricerca per contribuire ad istruire ed informare la comunità. Poichè più pazienti sono stati identificati, è diventato evidente che anche se lo stesso gene è disattivato in tutti, i loro sintomi e la severità della malattia varia ampiamente.

Il cibo clemente del genetista, il Ph.D., assistente universitario nel dipartimento della genetica umana all'università di salubrità di Utah, studia NGLY1 la carenza nella mosca di frutta, melanogaster della drosofila. Per capire come i sintomi di malattia possono variare così tanto, lui ed i suoi colleghi stanno cercando per altri geni che interagiscono con NGLY1.

In un documento ha pubblicato nel eLife, il cibo riferisce che il suo laboratorio ha trovato quell'della severità d'interazione di malattia di questi moderati dei geni. Il gene, chiamato ncc69, ha controparti umane chiamate NKCC1. I loro esperimenti hanno indicato che NGLY1 chimicamente modifica NKCC1. Lo studio della questa interazione potrebbe contribuire a illuminarsi come la carenza NGLY1 pregiudica l'organismo.

Le malattie comuni, quali la malattia di cuore o il cancro, risultano da una combinazione di molte cause genetiche ed ambientali, mentre le malattie rare sono più probabile causate da un singolo gene. Ma ogni malattia del unico gene si presenta contro il fondale genetico unico del paziente determinato, una rappezzatura delle varianti genetiche differenti ereditate da entrambi i genitori.

I bambini con la carenza NGLY1 cominciano avvertire i sintomi seri presto nella vita, suggerente che le differenze ambientali, quale la dieta, non siano un fattore chiave. Più probabilmente, le differenze nei loro altri geni stanno influenzando il decorso clinico della malattia.

Per cercare i geni che collaborano con NGLY1, i ricercatori hanno dovuto usare le mosche con gli ambiti di provenienza genetici vari. Il laboratorio vola, tuttavia, sia innato essere geneticamente identico. Per approssimarsi alla diversità genetica naturale trovata in esseri umani, il cibo girato in una risorsa ha chiamato la drosofila comitato genetico di riferimento. È una collezione di 200 righe differenti della mosca di frutta, interamente cresciuta dalla stessa popolazione originale--ma ciascuno è appena un bit differente dagli altri.

“È come se campionaste 200 europei nordici,„ cibo dice. “Dividerebbero i lotti delle varianti genetiche, ma i lotti delle differenze pure.„

In ogni sforzo delle mosche, il cibo ed il suo gruppo di ricerca operazione swap dentro una copia di lavoro del gene NGLY1, quindi hanno cercato le differenze nella sopravvivenza. In maniera sconvolgente, i precedenti genetici delle mosche influenzati molto quanto tempo le giovani mosche potrebbero sopravvivere a senza NGLY1.

Queste mosche tutte portano la stessa mutazione di malattia che è supposta per causare la stessa malattia. Eppure qui stiamo vedendo che, in alcuni ambiti di provenienza genetici, non possono vivere affatto con la carenza NGLY1. Ed in alcuni ambiti di provenienza genetici, tutte le mosche sono sopravvissuto a all'età adulta.„

Cibo clemente, Ph.D., genetista e assistente universitario, dipartimento della genetica umana, università di salubrità di Utah

I ricercatori hanno analizzato i geni che hanno variato fra le mosche che sono sopravvissuto a e quelle che sono morto, fornendo una lista dei geni del candidato che potrebbero svolgere un ruolo. Hanno cominciato a studiare uno di questi candidati, NKCC1 e presto hanno passato dalle mosche ai mouse.

“Quando abbiamo colpito una parete in cui potremmo fare con le mosche, abbiamo deciso di girarci verso il modello del mouse per provare completamente a caratterizzare che NKCC1 e NGLY1 stanno facendo per interagire a vicenda,„ il cibo diciamo.

In celle dai mouse, i ricercatori hanno scoperto che la proteina NKCC1 presuppone la sua forma corretta attraverso la glicosilazione, un trattamento chimico che le puntine zuccherano le molecole sulla proteina. NGLY1 agisce per eliminare queste molecole dello zucchero dagli obiettivi specifici.

In assenza di NGLY1, il cibo trovato, NKCC1 è stato sovraccaricato di zuccheri extra, attività riduttrice nella cella da 50%. Senza NGLY1, NKCC1 non può fare correttamente il suo processo, che è di muovere i liquidi e gli ioni dalla cella.

Mentre l'applicazione alla malattia umana è ancora molto lontano, il ruolo di NKCC1 ha significato in termini di sintomi veduti in pazienti NGLY1. Una delle funzionalità dell'marchio di garanzia della carenza NGLY1 è l'incapacità di fare gli strappi, il sudore e la saliva. Risulta che i pazienti che mancano di NKCC1 egualmente hanno questo sintomo. NKCC1 è attivo in ghiandole salivare, in ghiandole sudoripare e nei condotti lacrimali, che supporta l'idea che la molecola svolge un ruolo nel causare i sintomi.

“Questo interamente è stato scoperto tramite uno schermo genetico in drosofila,„ il cibo dice. “Questo realmente parla alla potenza di usando gli organismi di modello più semplici, particolarmente per le malattie rare, dove volete ottenere i risultati più veloci.„