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As interacções genéticas podem derramar a luz na deficiência NGLY1

Em 2012, o poder de quatro anos de Bertrand assentou bem no primeiro-nunca paciente diagnosticado com uma desordem genética rara chamada deficiência de N-glycanase (NGLY1). A descoberta desta circunstância e de diagnóstico de Bertrand permitiu que os doutores procurassem outras crianças com o mesmo defeito genético. Desde então, mais de 60 pacientes adicionais foram encontrados.

A doença afecta cada sistema do corpo e é caracterizada pelo baixo tom de músculo, pelas apreensões, por atrasos desenvolventes, e por uma incapacidade produzir rasgos.

Triste, Bertrand passou afastado em outubro na idade de 12. Embora sua vida encurte, seu legado beneficiará crianças em todo o mundo. Através de seu Web site, NGLY1.org, os pais de Bertrand recolhe e compartilha de uma riqueza de histórias da pesquisa e da família para ajudar a educar e informar a comunidade. Porque mais pacientes foram identificados, torna-se aparente que mesmo que o mesmo gene seja desactivado em todo, seus sintomas e a severidade da doença varia extensamente.

A comida clemente do geneticista, Ph.D., professor adjunto no departamento da genética humana na saúde da Universidade de Utah, estuda NGLY1 a deficiência na mosca de fruto, melanogaster da drosófila. Para compreender como os sintomas da doença podem variar tanto, e seus colegas estão caçando para outros genes que interagem com o NGLY1.

Em um papel publicou no eLife, a comida relata que seu laboratório encontrou que um destes genes de interacção modera a severidade da doença. O gene, chamado ncc69, tem as contrapartes humanas chamadas NKCC1. Suas experiências mostraram que NGLY1 altera quimicamente NKCC1. Estudar esta interacção poderia ajudar a iluminar como a deficiência NGLY1 afecta o corpo.

As doenças comuns, tais como a doença cardíaca ou o cancro, elevaram de uma combinação de muitas causas genéticas e ambientais, quando as doenças raras forem mais prováveis causadas por um único gene. Mas cada doença do único-gene ocorre contra o contexto genético original do paciente individual, uns retalhos das variações genéticas diferentes herdadas de ambos os pais.

As crianças com deficiência NGLY1 começam experimentar sintomas sérios cedo na vida, sugerindo que as diferenças ambientais, tais como a dieta, não sejam um factor chave. Mais provavelmente, as diferenças em seus outros genes estão influenciando o curso clínico da doença.

Para procurarar pelos genes que trabalham junto com NGLY1, os pesquisadores necessários para usar moscas com fundos genéticos variados. O laboratório voa, contudo, seja inato ser genetically idêntico. Para aproximar a diversidade genética natural encontrada nos seres humanos, a comida girada para um recurso chamou a drosófila painel genético da referência. É uma coleção de 200 linhas diferentes da mosca de fruto, produzida toda da mesma população original--mas cada um é apenas um bit diferente do outro.

“É como se você provou 200 europeus do norte,” a comida diz. “Compartilhariam de lotes de variações genéticas, mas de lotes das diferenças também.”

Em cada tensão das moscas, a comida e sua equipa de investigação trocaram dentro uma cópia detrabalho do gene NGLY1, a seguir procuraram diferenças na sobrevivência. Impressionante, o fundo genético das moscas influenciado pesadamente quanto tempo as moscas novas poderiam sobreviver sem NGLY1.

Estas moscas todas levam a mesma mutação da doença que é supor para causar a mesma doença. Contudo aqui nós estamos vendo que, em alguns fundos genéticos, não podem viver de todo com a deficiência NGLY1. E em alguns fundos genéticos, todas as moscas sobreviveram à idade adulta.”

Comida clemente, Ph.D., geneticista e professor adjunto, departamento da genética humana, saúde da Universidade de Utah

Os pesquisadores analisaram os genes que variaram entre as moscas que sobreviveram e aquelas que morreram, vindo acima com uma lista de genes do candidato que poderiam jogar um papel. Começaram a estudar um destes candidatos, NKCC1, e comutaram logo das moscas aos ratos.

“Quando nós batemos uma parede no que nós poderíamos fazer com moscas, nós decidimos girar para o modelo do rato para tentar caracterizar inteiramente que NKCC1 e NGLY1 estão fazendo para interagir um com o otro,” a comida dizemos.

Nas pilhas dos ratos, os pesquisadores descobriram que a proteína NKCC1 supor sua forma correcta com o glycosylation, um processo químico que as aderências adoçam moléculas na proteína. NGLY1 actua para remover estas moléculas do açúcar dos alvos específicos.

Na ausência de NGLY1, a comida encontrada, NKCC1 foi sobrecarregada com os açúcares extra, actividade de diminuição na pilha por 50%. Sem NGLY1, NKCC1 não pode fazer seu trabalho correctamente, que é mover líquidos e íons fora da pilha.

Quando a aplicação à doença humana for ainda uma maneira longa fora, o papel de NKCC1 faz o sentido em termos dos sintomas considerados nos pacientes NGLY1. Uma das características da indicação da deficiência NGLY1 é a incapacidade fazer rasgos, suor, e saliva. Despeja que os pacientes que faltam NKCC1 igualmente têm este sintoma. NKCC1 é activo nas glândulas salivares, nas glândulas de suor, e nos canais de rasgo, que apoia a ideia que a molécula joga um papel em causar os sintomas.

“Isto foi descoberto toda através de uma tela genética na drosófila,” a comida diz. “Isto fala realmente à potência de usar uns organismos modelo mais simples, especialmente para as doenças raras, onde você quer obter resultados mais rápidos.”