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Las acciones recíprocas genéticas pueden verter la luz en la deficiencia NGLY1

En 2012, la fuerza de cuatro años de Bertrand sintió bien al primer paciente diagnosticado con un desorden genético raro llamado deficiencia de N-glycanase (NGLY1). El descubrimiento de esta condición y de la diagnosis de Bertrand permitió que los doctores buscaran a otros niños con el mismo defecto genético. Desde entonces, han encontrado a más de 60 pacientes adicionales.

La enfermedad afecta a cada sistema de la carrocería y es caracterizada por tono muscular inferior, capturas, retrasos de desarrollo, y una incapacidad de producir los desgarros.

Tristemente, Bertrand desapareció en octubre a la edad de 12. Aunque su vida fuera puesta fin, su herencia beneficiará a niños en todo el mundo. A través de su Web site, NGLY1.org, los padres de Bertrand cerco y comparte una gran cantidad de historias de la investigación y de la familia para ayudar a educar y a informar a la comunidad. Pues han determinado a más pacientes, se llega a ser evidente que aunque el mismo gen se desactiva en todos, sus síntomas y la severidad de la enfermedad varía extensamente.

El genetista Chow clemente, Ph.D., profesor adjunto en el departamento de la genética humana en la universidad de la salud de Utah, estudia NGLY1 la deficiencia en la mosca del vinagre, melanogaster de la Drosophila. Para entender cómo los síntomas de la enfermedad pueden variar tanto, él y sus colegas están cazando para otros genes que obren recíprocamente con NGLY1.

En un papel publicó en eLife, Chow denuncia que su laboratorio ha encontrado que uno de estos genes que obran recíprocamente modera severidad de la enfermedad. El gen, llamado ncc69, tiene contrapartes humanas llamadas NKCC1. Sus experimentos mostraron que NGLY1 químicamente modifica NKCC1. Estudiar esta acción recíproca podría ayudar a iluminar cómo la deficiencia NGLY1 afecta a la carrocería.

Las enfermedades comunes, tales como enfermedad cardíaca o cáncer, se presentan de una combinación de muchas causas genéticas y ambientales, mientras que las enfermedades raras son más probables causadas por un único gen. Pero cada enfermedad del único-gen ocurre contra el contexto genético único del paciente individual, un remiendo de diversas variantes genéticas heredadas de ambos padres.

Los niños con la deficiencia NGLY1 comienzan a experimentar síntomas serios temprano en la vida, sugiriendo que las diferencias ambientales, tales como dieta, no son factor clave. Más probablemente, las diferencias en sus otros genes están influenciando el curso clínico de la enfermedad.

Para explorar para los genes que trabajan así como NGLY1, los investigadores necesitaron utilizar moscas con los fondos genéticos variados. El laboratorio vuela, sin embargo, sea innato ser genético idéntico. Para aproximar la diversidad genética natural encontrada en seres humanos, Chow giró a un recurso llamado el panel genético de la referencia de la Drosophila. Es una colección de 200 diversas líneas de la mosca del vinagre, criada todo de la misma población original--pero cada una es apenas una broca diferente de las otras.

“Es como si usted muestreó a 200 europeos septentrionales,” Chow dice. “Compartirían los lotes de variantes genéticas, pero los lotes de diferencias también.”

En cada deformación de moscas, Chow y su equipo de investigación intercambiaron hacia adentro una copia festiva del gen NGLY1, después buscaron diferencias en supervivencia. Llamativo, el fondo genético de las moscas influenciado pesado cuánto tiempo las moscas jovenes podrían sobrevivir sin NGLY1.

Estas moscas todas llevan la misma mutación de la enfermedad que se supone para causar la misma enfermedad. Con todo aquí estamos viendo que, en algunos fondos genéticos, no pueden vivir en absoluto con la deficiencia NGLY1. Y en algunos fondos genéticos, todas las moscas sobrevivieron a la edad adulta.”

Chow clemente, Ph.D., genetista y profesor adjunto, departamento de la genética humana, universidad de la salud de Utah

Los investigadores analizaban los genes que variaron entre las moscas que sobrevivieron y las que murieron, subiendo con un filete de los genes del candidato que podrían desempeñar un papel. Comenzaron a estudiar a uno de estos candidatos, NKCC1, y pronto cambiaron de moscas a los ratones.

“Cuando pegamos una pared en lo que podríamos hacer con las moscas, decidíamos girar al modelo del ratón para intentar caracterizar completo qué NKCC1 y NGLY1 están haciendo para obrar recíprocamente con uno a,” a Chow decimos.

En células de ratones, los investigadores descubrieron que la proteína NKCC1 asume su forma correcta con el glycosylation, un proceso químico que las puntillas azucaran las moléculas sobre la proteína. NGLY1 actúa para quitar estas moléculas del azúcar de objetivos específicos.

En ausencia de NGLY1, Chow encontró, NKCC1 fue sobrecargado con los azúcares extras, actividad reductora en la célula por el 50%. Sin NGLY1, NKCC1 no puede hacer su trabajo correctamente, que es mover los líquidos y los iones de la célula.

Mientras que el uso a la enfermedad humana sigue siendo un camino largo lejos, el papel de NKCC1 tiene sentido en términos de síntomas considerados en los pacientes NGLY1. Una de las características del sello de la deficiencia NGLY1 es la incapacidad para hacer los desgarros, el sudor, y la saliva. Resulta que los pacientes que faltan NKCC1 también tienen este síntoma. NKCC1 es activo en casquillos del prensaestopas salivales, casquillos del prensaestopas de sudor, y conductos lacrimales, que soporta la idea que la molécula desempeña un papel en causar los síntomas.

“Esto fue descubierta todo a través de una pantalla genética en Drosophila,” Chow dice. “Esto habla realmente a la potencia de usar organismos modelo más simples, especialmente para las enfermedades raras, donde usted quiere conseguir resultados más rápidos.”