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La boîte de vitesses rapide des variantes de N501Y peut être due aux effets favorables sur le grippement de récepteur d'hôte

La pandémie de la maladie 2019 de coronavirus (COVID-19) a donné droit dans plus de deux millions de morts mondiales, hors de au-dessus de l'cents millions de cas rapportés jusqu'à présent. Le virus qui l'entraîne, le coronavirus 2 (SARS-CoV-2), grippages de syndrôme respiratoire aigu sévère à la cellule hôte par son récepteur, l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2). Il est rapporté que le R-U et les tensions sud-africaines puissent avoir des capacités plus élevées de boîte de vitesses dues aux substitutions de l'acide aminé sur la protéine de la pointe SARS-CoV-2. Bien que la pathogénie de la maladie demeure peu claire, en plus de la réaction d'hôte assistée par SARS-CoV-2, ces tensions neuves semblez être également impliqué dans les différences par transmission, le pouvoir infectant, et la gravité de la maladie

Maintenant, dans la recherche neuve postée au bioRxiv* de serveur de prétirage, les scientifiques emploient une structure expérimentale du domaine de la pointe RBD Co-cristallisé avec une partie du récepteur ACE2 et de plusieurs in silico méthodes pour analyser les chocs possibles de trois remontages acides aminés (pointe K417N, E484K, N501Y) au sujet du grippement ACE2.

Représentation schématique de domaine de glycoprotéine de pointe, y compris les domaines fonctionnels dans la sous-unité S1 (NTD, domaine de N-terminal ; RBD, domaine récepteur-grippant ; RBM, récepteur-grippant ; SD1/2 : sous-domaine 1 et 2) et dans la sous-unité S2 (point de gel, peptide de fusion ; Le TM, domaine de transmembrane. N et les domaines terminaux de CT sont indiqués. Les flèches indiquent les sites de clivage de protéase. PCs : Convertases de Proprotein.
Représentation schématique de domaine de glycoprotéine de pointe, y compris les domaines fonctionnels dans la sous-unité S1 (NTD, domaine de N-terminal ; RBD, domaine récepteur-grippant ; RBM, récepteur-grippant ; SD1/2 : sous-domaine 1 et 2) et dans la sous-unité S2 (point de gel, peptide de fusion ; Le TM, domaine de transmembrane. N et les domaines terminaux de CT sont indiqués. Les flèches indiquent les sites de clivage de protéase. PCs : Convertases de Proprotein.

La protéine virale de pointe

Le virus est un virus ARN enveloppé avec un génome considérable, environ 30 kilobases de longueur. Il a quatre protéines de structure importantes, les protéines de la pointe (s), du Nucleocapsid (n), de l'enveloppe (e), et de la membrane (m). La protéine de S est une protéine de transmembrane qui comporte deux sous-unités, le S1 et le S2, le premier grippement de récepteur de médiation et la fusion suivante de la deuxième médiation entre le virus et la membrane cellulaire, ainsi que fusion de cellule-cellule.

SARS-CoV-2 exploite l
SARS-CoV-2 exploite l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) pour présenter des cellules cibles. Après le grippement de récepteur (1), la protéine du virus S est fendue par des protéases telles que furin/TMPRSS2 dans les sous-unités S1 et S2 (2) qui négocie la fusion de S2-assisted (3) et le desserrage du génome viral (4).

La protéine de S est pour cette raison responsable du pouvoir infectant du virus et de son transmissibility dans l'hôte. Elle grippe à la molécule ACE2 par l'intermédiaire d'un petit domaine plié appelé le domaine récepteur-grippant (RBD). Cependant, ce grippement dépend du clivage de la protéine de pointe à la jonction S1/S2 par l'intermédiaire d'un convertase comme furin de proprotein dans la cellule hôte. Davantage de clivage des protéines de pointe se produit également dans les cellules hôte au site de S2 sur le domaine S2, qui est essentiel pour l'infection efficace.

L'importance des mutations

Les virus, particulièrement virus ARN, sont à modifications mutationnelles enclines, souvent avec les changements associés des fonctionnements viraux qui contribuent à la virulence et à la mortalité accrues. Le SARS-CoV-2 a subi plusieurs mutations, avec quelques variantes neuves étant VOC-202012/01 (ou VUI-202012/01 ou B.1.1.7) et 501Y.V2 (ou 20C/501Y.V2B.1.351), dans la variante BRITANNIQUE et sud-africaine, respectivement.

Les deux ceux-ci ont des mutations aux sites principaux sur le RBD, à savoir, au triplet seul K417N, E484K, N501Y dans la variante sud-africaine, et N501Y dans la tension britannique.

Ces variantes augmentent rapidement dans la prévalence, indiquant qu'elles ont un transmissibility plus élevé que les variantes plus anciennes. L'étude actuelle a visé à comprendre, par l'intermédiaire de modéliser des approches, comment ACE2 et protéine de pointe interactive et comment de telles interactions contribuent à la pathogénicité et à la susceptibilité aux infections accrues.

structure 3D du composé. La structure cristalline de la pointe RBD et d
structure 3D du composé. La structure cristalline de la pointe RBD et d'une partie du récepteur ACE2 agissant l'un sur l'autre avec la pointe est montrée comme tableau de bande dessinée. Le domaine de pointe est dans le bleu tandis que le domaine ACE2 est dans le gris. Les chaînes latérales de pointe des résidus prévus pour être importantes (avec notre in silico protocole, voyez la partie de méthode) pour l'interaction avec ACE2 sont montrées en rouge. Le R-U et/ou les tensions sud-africaines sont mis en valeur en colorant les changements acides aminés de cette région en magenta. Toutes les chaînes latérales de pointe montrées devraient avoir des énergies favorables d'interaction avec ACE2 mais E484 qui est prévu pour avoir des interactions très faibles ou défavorables). Du côté ACE2, les chaînes latérales qui sont prévues pour contribuer favorablement à l'interaction avec la pointe RBD sont montrées en citron. Seulement ACE Y41 semble avoir des interactions très limitées avec la protéine de pointe tandis que, quand la protéine de pointe transporte un Y à la position 501, ACE2 Y41 a alors quelques valeurs favorables d'énergie d'interaction avec la pointe.

Méthodes d'étude

La mutagénèse dirigée expérimentale est un outil utile pour vérifier l'effet de ces modifications sur la stabilité. De tels effets peuvent également être estimés utilisant une approche de modélisation, avec le PPIs entre la protéine de mutant et son récepteur ou associé. La caractéristique extant de mutagénèse dirigée, confirmée par l'analyse actuelle, propose l'affinité ACE2 accrue avec le remplacement de N501F tout en laissant son expression intacte.

Les chercheurs ont choisi d'utiliser les outils de calcul multiples, particulièrement ceux qui peuvent reproduire des données expérimentales, pour explorer les propriétés structurelles variées des acides aminés, y compris le type du résidu, de sa position, et d'emplacement en ce qui concerne la structure secondaire, si enterré ou exposé par le solvant, et si à un site catalytique ou dans une région flexible.

La première recherche expérimentale a prouvé que la mutation de N501F s'entretient affinité obligatoire accrue pour l'ACE2 sur la protéine de pointe. Ceci n'a pas pu être mesuré par la plupart des plates-formes de modélisation utilisées pour évaluer des changements de stabilité aux surfaces obligatoires. Pour cette raison, l'étude actuelle a sélecté le SPServer et les outils de pyDockEneRes pour leur installation dans cet endroit.

Les chercheurs comparés les résultats obtenus par ces méthodes avec des résultats expérimentaux de cinq interactions protéine-protéine (PPIs) pour évaluer à quel point ils se sont assortis, ainsi que pour comprendre quels remplacements sont bien adaptés à différentes méthodes d'étude.

ACE2 K26 joue le rôle moins important

L'étude actuelle a exploré les mutations ACE2 spécifiques qui peuvent contribuer aux changements de l'affinité obligatoire de pointe. La mutation d'ACE2 S19P, courante en Afrique, peut se protéger contre l'infection en réduisant l'affinité de pointe.

Une étude plus tôt a proposé le mutant de K26R, courant dans les Européens, pourrait augmenter l'affinité spike-ACE2. Les chercheurs dans la présente étude ont conclu, en revanche, que le résidu K26 peut ne pas jouer un rôle majeur dans la pointe de modulation grippant à ACE2 à cause de sa distance de la protéine de pointe dans le composé d'ACE2-spike.

Ce résidu est chronique vu pour se diriger à partir de la surface de pointe. Même représentant la souplesse de chaîne latérale, la distance est trop grande pour que l'adhérence d'hydrogène se produise.

En dépit de la distance de la région obligatoire de pointe, un remplacement K26 par l'arginine peut permettre l'adhérence accrue d'hydrogène, due à la présence des molécules d'eau à la surface adjacente. Alternativement, la formation d'un pont en sel entre le résidu K26 et l'E22, et les obligations polaires entre lui et N90, ont pu mener à une stabilisation locale de cette région du récepteur avec la mutation de K26R, ayant pour résultat une énergie libre plus favorable de gripper. Davantage de recherche est exigée pour confirmer cette conclusion, qui est également supportée par d'autres études.

Avec la variante mondial dominante de la pointe D614G de now, une augmentation d'affinité obligatoire est évidente en dépit de la distance de ce résidu du RBD, étant trouvé à la surface adjacente entre les protomers de pointe.

Trois mutations et leur choc

L'étude actuelle s'est concentrée sur un effet similaire résultant des changements des résidus actuels sur le RBD et cela établit le contact avec le récepteur ACE2. Les structures cristallines de l'ACE2 et du RBD ont été rapportées par plusieurs plus tôt étudie, destiné à comprendre à quel point les résidus spécifiques agissent à la surface adjacente.

Les chercheurs se sont concentrés principalement sur des changements des acides aminés dans les deux variantes neuves à trois sites (K417, E484 et N501), qui sont sur la surface adjacente ACE2 obligatoire. De telles modifications peuvent affecter le repliement des protéines ou n'importe lequel de multiple des interactions intramoléculaires et intermoléculaires de l'autre protéine.

Le N501, a trouvé dans les deux tensions, et K417, dans la tension sud-africaine seulement, a affecté cette interaction, à la différence de l'E484, vu dans ce dernier. La rayure prévue d'interaction était moins favorable, générale, pour la tension sud-africaine que pour la structure originelle ou pour la variante BRITANNIQUE.

Ce résidu N501 sur la pointe libre est exposé par le solvant mais est enterré après le grippement spike-ACE2. Il est dans une région flexible de boucle, et le remplacement par un Y n'affecte pas son pliage. Il pourrait former quelques liaisons hydrogènes avec K353 d'ACE2.

La variante de Y dans la tension BRITANNIQUE a une énergie plus favorable d'interaction avec le récepteur. La chaîne latérale neuve permet beaucoup d'interactions favorables avec d'autres résidus sur la protéine ACE2 telle que le pi-empilement, l'interaction cation-pi, et l'adhérence d'hydrogène. De telles interactions non-covalentes ont pu renforcer l'obligation. Il est souvent difficile recenser de telles modifications d'énergétique in silico.

La mutation de K417N également permet le repliement des protéines correcte mais peut réduire l'interaction en supprimant le pont en sel formé avec D30 sur ACE2, en dépit d'un certain potentiel d'adhérence d'hydrogène.

L'E484 est sur une boucle et n'apporte pas une cotisation significative à gripper, probablement parce qu'il est trop loin et ne peut pas former un pont en sel. D'ailleurs, il reste exposé même après le grippement ACE2. Le remontage par K dans la protéine de pointe laisse se plier mais est moins favorable pour gripper, peut-être parce qu'il est ainsi près du résidu d'ACE2 K31.

Ainsi, chacune des trois mutations est moins favorable que le N501Y seul, rendant l'interaction prévue d'ACE2-spike moins stable pour la tension sud-africaine que pour la tension BRITANNIQUE.

Ainsi, l'étude prouve que la mutation de K417N de la tension sud-africaine ne change pas l'expression de la pointe mais réduit son interaction avec ACE2. La mutation d'E484K laisse également l'expression intacte, mais le remplacement de K semble augmenter l'affinité obligatoire. Réciproquement, la plate-forme de modélisation montre moins d'énergétique favorable pour K, relativement à E, à ce site.

Cette irrégularité pourrait être due à un système de notation défectueux ou parce que la surface adjacente est plus flexible que prévue. Il est difficile évaluer ce dernier in silico. Une autre explication a pu être l'effet des interactions à longue portée entre ces remplacements et ceux dans la surface adjacente RBD-ACE2.

Quelles sont les implications ?

Les variantes BRITANNIQUES et sud-africaines ont des mutations en dehors de la surface adjacente obligatoire d'ACE2-spike qui peut affecter le transmissibility, le pouvoir infectant, et l'affinité. À la surface adjacente elle-même, la plupart de modification importante est le remplacement de N501Y pour la tension BRITANNIQUE.

Avec la variante sud-africaine, la présence des mutations de K417N et d'E484K propose une réduction du grippement ACE2, l'effet dont peut ou ne peut pas compenser l'amélioration due à la mutation de N501Y. L'écart observé a abouti des scientifiques à considérer cette variante en tant qu'une avec un danger potentiellement plus grand.

Si ceci ne peut pas être expliqué par l'affinité spike-ACE2 accrue, car l'étude actuelle indique, le danger en chef de cette tension peut être dû à la reconnaissance nuie de la protéine de pointe en neutralisant des anticorps en raison des modifications à la position 484 de la pointe, et peut-être d'autres résidus. En attendant, l'affinité accrue pour ACE2 manifesté par la tension BRITANNIQUE peut s'entretenir pas simplement un pouvoir infectant plus élevé et un transmissibility plus rapide, mais une virulence plus grande.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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