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La transmisión rápida de las variantes de N501Y puede ser debido a los efectos favorables sobre el atascamiento del receptor del ordenador principal

El pandémico de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19) ha resultado hacia adentro sobre dos millones de muertes por todo el mundo, fuera sobre de cientos millones de casos denunciados hasta la fecha. El virus que lo causa, el coronavirus 2 (SARS-CoV-2), lazos de la neumonía asiática a la célula huesped por su receptor, la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2). Se denuncia que el Reino Unido y las deformaciones surafricanas pueden tener capacidades más altas de la transmisión debido a las substituciones del aminoácido en la proteína del pico SARS-CoV-2. Aunque la patogenesia de la enfermedad siga siendo no entendible, además de la reacción del ordenador principal mediada por SARS-CoV-2, estas nuevas deformaciones parezca también estar implicado en diferencias en la transmisión, la contagiosidad, y la severidad de la enfermedad

Ahora, en la nueva investigación asentada al bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar, los científicos utilizan una estructura experimental del dominio del pico RBD co-cristalizada con la parte del receptor ACE2 y de varios in silico métodos para analizar los impactos posibles de tres repuestos del aminoácido (pico K417N, E484K, N501Y) referentes al atascamiento ACE2.

Representación esquemática del dominio de la glicoproteína del pico, incluyendo dominios funcionales en la subunidad S1 (NTD, dominio de la N-terminal; RBD, dominio receptor-obligatorio; RBM, receptor-atando; SD1/2: subdomain 1 y 2) y en la subunidad S2 (punto de congelación, péptido de la fusión; TM, dominio de la transmembrana. Se indican N y los dominios terminales del CT. Las flechas denotan los sitios de la hendidura de la proteasa. PC: Convertases de Proprotein.
Representación esquemática del dominio de la glicoproteína del pico, incluyendo dominios funcionales en la subunidad S1 (NTD, dominio de la N-terminal; RBD, dominio receptor-obligatorio; RBM, receptor-atando; SD1/2: subdomain 1 y 2) y en la subunidad S2 (punto de congelación, péptido de la fusión; TM, dominio de la transmembrana. Se indican N y los dominios terminales del CT. Las flechas denotan los sitios de la hendidura de la proteasa. PC: Convertases de Proprotein.

La proteína viral del pico

El virus es un virus envuelto del ARN con un genoma extenso, cerca de 30 kilobases de largo. Tiene cuatro proteínas estructurales importantes, las proteínas del pico (s), de Nucleocapsid (n), del envolvente (e), y de la membrana (m). La proteína de S es una proteína de la transmembrana que comprende dos subunidades, el S1 y el S2, el primer atascamiento del receptor de la mediación y la fusión subsiguiente de la segunda mediación entre el virus y la membrana celular, así como fusión de la célula-célula.

SARS-CoV-2 explota la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2) para incorporar las células de objetivo. Después del atascamiento del receptor (1), la proteína del virus S es hendida por las proteasas tales como furin/TMPRSS2 en las subunidades S1 y S2 (2) que medie la fusión de S2-assisted (3) y la baja del genoma viral (4).
SARS-CoV-2 explota la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2) para incorporar las células de objetivo. Después del atascamiento del receptor (1), la proteína del virus S es hendida por las proteasas tales como furin/TMPRSS2 en las subunidades S1 y S2 (2) que medie la fusión de S2-assisted (3) y la baja del genoma viral (4).

La proteína de S es por lo tanto responsable de la contagiosidad del virus y de su transmisibilidad en el ordenador principal. Ata a la molécula ACE2 vía un pequeño dominio doblado llamado el dominio receptor-obligatorio (RBD). Sin embargo, este atascamiento es relacionado en la hendidura de la proteína del pico en la unión S1/S2 vía a furin-como convertase del proprotein en la célula huesped. La hendidura adicional de las proteínas del pico también ocurre dentro de las células huesped en el sitio de S2 en el dominio S2, que es esencial para la infección eficiente.

La importancia de mutaciones

Los virus, especialmente virus del ARN, son cambios mutacionales propensos, a menudo con los cambios asociados en las funciones virales que contribuyen a la virulencia y a la mortalidad crecientes. El SARS-CoV-2 ha experimentado varias mutaciones, con algunas nuevas variantes siendo VOC-202012/01 (o VUI-202012/01 o B.1.1.7) y 501Y.V2 (o 20C/501Y.V2B.1.351), en el Reino Unido y la variante surafricana, respectivamente.

Ambo éstos tienen mutaciones en los sitios dominantes en el RBD, a saber, el trío K417N, E484K, N501Y en la variante surafricana, y N501Y solamente en la deformación británica.

Estas variantes están aumentando rápidamente de la incidencia, indicando que tienen transmisibilidad más alta que las más viejas variantes. El estudio actual apuntó entender, vía el modelado de aproximaciones, cómo ACE2 y proteína del pico interactiva y cómo tales acciones recíprocas contribuyen a la patogenicidad y a la susceptibilidad crecientes a la infección.

estructura 3D del complejo. La estructura cristalina del pico RBD y de la pieza del receptor ACE2 que obra recíprocamente con el pico se muestra como diagrama de la historieta. El dominio del pico está en azul mientras que el dominio ACE2 está en gris. Las cadenas laterales del pico de los residuos previstos para ser importantes (con nuestro in silico protocolo, vea la sección del método) para la acción recíproca con ACE2 se muestran en rojo. El Reino Unido y/o las deformaciones surafricanas son destacados coloreando los cambios del aminoácido en esta región en magenta. Todas las cadenas laterales del pico mostradas deben tener energías favorables de la acción recíproca con ACE2 pero E484 que se prediga para tener acciones recíprocas muy débiles o desfavorables). En el lado ACE2, las cadenas laterales que se predicen para contribuir favorable a la acción recíproca con el pico RBD se muestran en limón. Solamente ACE Y41 parece tener acciones recíprocas muy limitadas con la proteína del pico mientras que, cuando la proteína del pico lleva una Y en la posición 501, ACE2 Y41 tiene entonces algunos valores favorables de la energía de la acción recíproca con el pico.
estructura 3D del complejo. La estructura cristalina del pico RBD y de la pieza del receptor ACE2 que obra recíprocamente con el pico se muestra como diagrama de la historieta. El dominio del pico está en azul mientras que el dominio ACE2 está en gris. Las cadenas laterales del pico de los residuos previstos para ser importantes (con nuestro in silico protocolo, vea la sección del método) para la acción recíproca con ACE2 se muestran en rojo. El Reino Unido y/o las deformaciones surafricanas son destacados coloreando los cambios del aminoácido en esta región en magenta. Todas las cadenas laterales del pico mostradas deben tener energías favorables de la acción recíproca con ACE2 pero E484 que se prediga para tener acciones recíprocas muy débiles o desfavorables). En el lado ACE2, las cadenas laterales que se predicen para contribuir favorable a la acción recíproca con el pico RBD se muestran en limón. Solamente ACE Y41 parece tener acciones recíprocas muy limitadas con la proteína del pico mientras que, cuando la proteína del pico lleva una Y en la posición 501, ACE2 Y41 tiene entonces algunos valores favorables de la energía de la acción recíproca con el pico.

Métodos del estudio

La mutagénesis experimental es una herramienta útil para investigar el efecto de estos cambios sobre estabilidad. Tales efectos se pueden también estimar usando una aproximación de modelado, junto con el PPIs entre la proteína del mutante y su receptor o socio. Los datos extant de la mutagénesis, confirmados por el análisis actual, sugieren la afinidad creciente ACE2 con la substitución de N501F mientras que dejan su expresión intacta.

Los investigadores eligieron utilizar las herramientas de cómputo múltiples, especialmente las que pueden reproducir datos experimentales, para explorar diversas propiedades estructurales de aminoácidos, incluyendo el tipo de residuo, de su posición, y de situación en cuanto a la estructura secundaria, eran soterrados o expuestos por el disolvente, y si en un sitio catalítico o dentro de una región flexible.

La investigación experimental anterior ha mostrado que la mutación de N501F consulta afinidad obligatoria creciente para el ACE2 a la proteína del pico. Esto no se podía medir por la mayoría de las plataformas de modelado usadas para fijar cambios en estabilidad en las superficies obligatorias. Por este motivo, el estudio actual seleccionó el SPServer y las herramientas de los pyDockEneRes para su utilidad en esta área.

Los investigadores compararon los resultados obtenidos por estos métodos con resultados experimentales a partir de cinco acciones recíprocas de la proteína-proteína (PPIs) para fijar como de bien igualaron, así como entender qué substituciones están bien adaptadas a los métodos diferentes de estudio.

ACE2 K26 desempeña papel menor

El estudio actual exploró las mutaciones específicas ACE2 que pueden contribuir a los cambios en afinidad obligatoria del pico. La mutación de ACE2 S19P, común en África, puede proteger contra la infección reduciendo afinidad del pico.

Un estudio anterior sugirió el mutante de K26R, común en europeos, pudo aumentar la afinidad spike-ACE2. Los investigadores en el actual estudio concluyeron, en cambio, que el residuo K26 puede no desempeñar un papel importante en el pico de modulación que ata a ACE2 debido a su distancia de la proteína del pico en el complejo de ACE2-spike.

Este residuo se ve constantemente para apuntar lejos de la superficie del pico. Incluso explicando adaptabilidad de la cadena lateral, la distancia es demasiado grande para que la vinculación del hidrógeno ocurra.

A pesar de la distancia de la región obligatoria del pico, una substitución K26 por la arginina puede permitir la vinculación creciente del hidrógeno, debido a la presencia de moléculas de agua en el interfaz. Alternativamente, la formación de un puente de sal entre el residuo K26 y el E22, y las ligazones polares entre él y N90, podían llevar a una estabilización local de esta región del receptor con la mutación de K26R, dando por resultado una energía libre más favorable de atar. La investigación adicional se requiere para confirmar este encontrar, que también es soportado por otros estudios.

Con la variante global dominante del pico D614G del now, un aumento en afinidad obligatoria es obvio a pesar de la distancia de este residuo del RBD, siendo encontrado en el interfaz entre los protomers del pico.

Tres mutaciones y su impacto

El estudio actual se centró en un efecto similar resultando de cambios en los residuos presentes sobre el RBD y ése hace el contacto con el receptor ACE2. Las estructuras cristalinas del ACE2 y del RBD han sido denunciadas por varios anterior estudian, tenido como objetivo el entender de cómo los residuos específicos actúan en el interfaz.

Los investigadores se centraron principal en cambios en los aminoácidos en las dos nuevas variantes en tres sitios (K417, E484 y N501), que están en el interfaz obligatorio ACE2. Tales cambios pueden afectar al plegamiento de proteína o a ninguno de múltiplo las acciones recíprocas intramoleculares e intermoleculares de la otra proteína.

El N501, encontró en ambas deformaciones, y K417, en la deformación surafricana solamente, afectó a esta acción recíproca, a diferencia del E484, visto en estes último. La muesca prevista de la acción recíproca era menos favorable, total, para la deformación surafricana que para la estructura original o para la variante BRITÁNICA.

Este residuo N501 en el pico libre es expuesto por el disolvente pero soterrado después del atascamiento spike-ACE2. Está en una región flexible del rizo, y la substitución por una Y no afecta a su plegamiento. Podría formar algunas ligazones de hidrógeno con K353 de ACE2.

La variante de Y en la deformación BRITÁNICA tiene energía más favorable de la acción recíproca con el receptor. La nueva cadena lateral permite muchas acciones recíprocas favorables con otros residuos en la proteína ACE2 tal como pi-empilar, acción recíproca catión-pi, y vinculación del hidrógeno. Tales acciones recíprocas no-covalentes podían fortalecer la ligazón. Tales cambios de la energética son a menudo difíciles de determinar in silico.

La mutación de K417N también permite el plegamiento de proteína apropiado pero puede reducir la acción recíproca suprimiendo el puente de sal formado con D30 en ACE2, a pesar de un cierto potencial de la vinculación del hidrógeno.

El E484 está en un rizo y no hace una contribución importante a atar, probablemente porque está demasiado lejos y no puede formar un puente de sal. Por otra parte, sigue expuesto incluso después el atascamiento ACE2. El repuesto por K en la proteína del pico permite el doblar pero es menos favorable para atar, quizás porque está tan cerca del residuo de ACE2 K31.

Así, las tres mutaciones son menos favorables que el N501Y solo, haciendo la acción recíproca prevista de ACE2-spike menos estable para la deformación surafricana que para la deformación BRITÁNICA.

Así, el estudio muestra que la mutación de K417N de la deformación surafricana no cambia la expresión del pico pero reduce su acción recíproca con ACE2. La mutación de E484K también sale de la expresión intacta, pero la substitución de K aparece aumentar afinidad obligatoria. Inversamente, la plataforma de modelado muestra menos energética favorable para K, en relación con E, en este sitio.

Esta discrepancia podría ser debido a un sistema de sonorización dañado o porque el interfaz es más flexible que preveído. Este último es difícil de fijar in silico. Otra explicación podía ser el efecto de acciones recíprocas de largo alcance entre estas substituciones y ésas dentro del interfaz RBD-ACE2.

¿Cuáles son las implicaciones?

Las variantes BRITÁNICAS y surafricanas tienen mutaciones fuera del interfaz obligatorio de ACE2-spike que puede afectar a transmisibilidad, a contagiosidad, y a afinidad. En el interfaz sí mismo, el cambio más importante es la substitución de N501Y para la deformación BRITÁNICA.

Con la variante surafricana, la presencia de las mutaciones de K417N y de E484K sugiere una reducción en el atascamiento ACE2, el efecto cuyo puede o no puede compensar el aumento debido a la mutación de N501Y. La extensión observada ha llevado a científicos a considerar esta variante como una con peligro potencialmente mayor.

Si esto no se puede explicar por la afinidad creciente spike-ACE2, pues el estudio actual indica, el principal peligro de esta deformación puede ser debido al reconocimiento empeorado de la proteína del pico neutralizando los anticuerpos como resultado de cambios en la posición 484 del pico, y quizás de otros residuos. Mientras tanto, la afinidad creciente para ACE2 visualizado por la deformación BRITÁNICA puede consultar no apenas una contagiosidad más alta y una transmisibilidad más rápida, pero mayor virulencia.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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