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Les scientifiques des NEI développent et vérifient une stratégie prometteuse de thérapie génique pour la maladie oculaire rare

Les scientifiques à l'institut national d'oeil (NEI) ont développé une stratégie prometteuse de thérapie génique pour une maladie rare qui entraîne la perte de vision sévère dans l'enfance. Une forme d'amaurosis congénital de Leber, la maladie est provoquée par les mutations autosomique-dominantes dans le gène de CRX, qui sont provocantes pour traiter avec la thérapie génique.

Les scientifiques ont vérifié leur approche utilisant les tissus rétiniens laboratoire-effectués établis des cellules patientes, organoids rétiniens appelés. Cette approche, qui copies ajoutantes impliquées du gène normal sous son mécanisme de contrôle indigène, fonctionnement partiellement remis de CRX. L'état d'étude apparaît aujourd'hui dans des états de cellule souche. Les NEI font partie des instituts de la santé nationaux.

Notre approche de demande de règlement, qui ajoute plus de copies du gène normal, pourrait potentiellement traiter LCA autosomique-dominant provoqué par un grand choix de mutations. »

Anand Swaroop, Ph.D., responsable, neurobiologie des NEI, laboratoire de Neurodegeneration et de réglage et auteur supérieur

Les États-Unis Food and Drug Administration ont reconnu Luxturna en 2017 pour la demande de règlement des patients de LCA présentant des mutations dans un gène RPE65 appelé. Bien que grêlé comme avancée majeure dans la thérapie génique, Luxturna est inutile contre d'autres formes de LCA, y compris ceux provoqués par des mutations autosomique-dominantes dans CRX.

Le gène de CRX code une protéine (aussi CRX appelé) cette des grippages à l'ADN et demande aux photorécepteurs de la rétine pour effectuer aux pigments sensibles à la lumière les opsins appelés. Sans protéine fonctionnelle de CRX, les photorécepteurs détruisent leur capacité de trouver la lumière et de mourir éventuellement.

Les troubles comme LCA autosomique-dominant sont délicats pour traiter avec la thérapie génique, parce qu'ajouter plus du gène normal ne remet pas toujours le fonctionnement. Les gens avec des mutations autosomique-dominantes ont toujours une copie normale du gène, mais la version de mutant de la protéine nuit la protéine normale. Parfois, au lieu de remettre le fonctionnement normal, ajouter simplement plus de la protéine normale peut améliorer la maladie des voies imprévisibles.

Pour explorer comment l'augmentation de gène - ajoutant des copies du gène normal - affecterait LCA autosomique-dominant, l'équipe de Swaroop, organoids rétiniens développés de deux volontaires avec LCA et de leurs membres de la famille inchangés. Abouti par Kamil Kruczek, Ph.D., un boursier post-doctoral dans le laboratoire de Swaroop, ils ont établi les tissus comme une rétine complexes dans plusieurs étapes, commençant par des cellules de la peau, induisant la production des photorécepteurs matures et d'autres cellules rétiniennes avec le profil génétique de chaque volontaire. En tant qu'organoids prévus et patients a effectué lumière-détecter loin moins l'opsin que les organoids effectués à partir des membres de la famille inchangés.

Pour régler soigneusement combien de gène de CRX serait exprimé par les photorécepteurs réceptifs, l'équipe re-a conçu le CRXpromoter ainsi il pourrait être livré avec le gène de CRX en tant qu'élément de la thérapie génique. Un promoteur est une séquence voisine de l'ADN qui règle quand et comment des gènes sont exprimés. Les chercheurs ont bourré le gène et leur promoteur conçu à l'intérieur d'un virus qui les a faits la navette dans les photorécepteurs organoid.

La stratégie d'augmentation du gène de l'équipe a remis le fonctionnement de protéine d'un certain CRX pour des organoids des deux patients, pilotant l'expression des opsins dans les deux types de photorécepteurs : tiges et cônes.

« Le fait que cette stratégie fonctionnée pour les deux mutations de CRX était joli exciter, » a dit Swaroop. La « augmentation de gène peut être un traitement viable pour LCA provoqué par d'autres mutations autosomique-dominantes. »

« Cette étude de thérapie génique d'épreuve-de-concept est la première étape vers une demande de règlement potentielle pour une forme rare de LCA, » a dit les ruisseaux de Brian, le directeur clinique de M.D., des NEI et le co-auteur sur l'étude. « C'est un exemple grand de la science de banc-à-chevet, quand les chercheurs en science fondamentale et clinique collaborent. »

Source:
Journal reference:

Kruczek, K., et al. (2021) Gene therapy of dominant CRX-Leber congenital amaurosis using patient stem cell-derived retinal organoids. Stem Cell Reports. doi.org/10.1016/j.stemcr.2020.12.018