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Gli scienziati dei NEI mettono a punto e sperimentano una strategia di promessa di terapia genica a malattia dell'occhio rara

Gli scienziati all'istituto nazionale dell'occhio (NEI) hanno sviluppato una strategia di promessa di terapia genica per una malattia rara che causa la perdita severa della visione nell'infanzia. Un modulo di amaurosis congenito di Leber, la malattia è causato dalle mutazioni autosomica-dominanti nel gene di CRX, che sono provocatorie trattare con terapia genica.

Gli scienziati hanno verificato il loro approccio facendo uso dei tessuti retinici laboratorio-fatti costruiti dalle celle pazienti, chiamate organoids retinici. Questo approccio, che copie d'aggiunta implicate del gene normale nell'ambito del suo meccanismo di controllo indigeno, funzione parzialmente riparata di CRX. Il rapporto di studio compare oggi nei rapporti della cellula staminale. I NEI fa parte degli istituti della sanità nazionali.

Il nostro approccio del trattamento, che aggiunge più copie del gene normale, potrebbe potenzialmente trattare LCA autosomica-dominante causato da varie mutazioni.„

Anand Swaroop, Ph.D., capo, neurobiologia dei NEI, laboratorio di riparazione e di Neurodegeneration ed autore senior

Gli Stati Uniti Food and Drug Administration hanno approvato Luxturna nel 2017 per il trattamento dei pazienti di LCA con le mutazioni in un gene chiamato RPE65. Sebbene salutato come avanzamento importante nella terapia genica, Luxturna sia inefficace contro altri moduli di LCA, compreso quelli causati dalle mutazioni autosomica-dominanti in CRX.

Il gene di CRX codifica una proteina (anche chiamata CRX) quella legature a DNA ed istruisce i fotoricettori della retina per fare i pigmenti sensibili alla luce chiamati opsins. Senza proteina funzionale di CRX, i fotoricettori perdono la loro capacità di individuare l'indicatore luminoso e finalmente di morire.

I disordini come LCA autosomica-dominante sono complessi trattare con terapia genica, perché aggiungere più del gene normale non ripara sempre la funzione. La gente con le mutazioni autosomica-dominanti ancora ha una copia normale del gene, ma la versione mutante della proteina interferisce con la proteina normale. A volte, invece di riparazione della funzione normale, semplicemente aggiungere più della proteina normale può migliorare la malattia nei modi imprevedibili.

per esplorare come l'aumento del gene - aggiungendo le copie del gene normale - pregiudicherebbe LCA autosomica-dominante, il gruppo di Swaroop, organoids retinici sviluppati da due volontari con LCA e dai loro membri della famiglia inalterati. Piombo da Kamil Kruczek, Ph.D., un collega postdottorale nel laboratorio di Swaroop, hanno costruito i tessuti del tipo di retina complessi in parecchie fasi, cominciando dalle cellule epiteliali, inducenti la produzione dei fotoricettori maturi e di altre celle retiniche con il profilo genetico di ogni volontario. Come previsto, i organoids pazienti hanno fatto molto la luminoso percezione del opsin che i organoids fatti dai membri della famiglia inalterati.

Per gestire con attenzione quanti gene di CRX sarebbe stato espresso dai fotoricettori riceventi, il gruppo ri-ha costruito il CRXpromoter in modo da potrebbe essere consegnato con il gene di CRX come componente della terapia genica. Un promotore è una sequenza vicina di DNA che gestisce quando e come i geni sono espressi. I ricercatori hanno imballato il gene ed il loro promotore costruito dentro un virus che li ha mossi avanti e indietro nei fotoricettori organoid.

La strategia di aumento del gene del gruppo ha riparato la funzione della proteina di qualche CRX per i organoids da entrambi i pazienti, determinante l'espressione dei opsins in entrambi i tipi di fotoricettori: coni retinici e coni.

“Il fatto che questa strategia lavorata per entrambe le mutazioni di CRX era abbastanza emozionante,„ ha detto Swaroop. “L'aumento del gene può essere una terapia possibile per LCA causato da altre mutazioni autosomica-dominanti.„

“Questo studio di terapia genica del proof of concept è il primo punto verso un trattamento potenziale per un modulo raro di LCA,„ ha detto i ruscelli di Brian, Direttore dei NEI, di M.D. ed il co-author clinici sullo studio. “È un grande esempio di scienza del banco--lato del letto, quando i ricercatori nella scienza di base e clinica collaborano.„

Source:
Journal reference:

Kruczek, K., et al. (2021) Gene therapy of dominant CRX-Leber congenital amaurosis using patient stem cell-derived retinal organoids. Stem Cell Reports. doi.org/10.1016/j.stemcr.2020.12.018