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Os cientistas dos NEI desenvolvem e testam uma estratégia prometedora da terapia genética para a doença de olho rara

Os cientistas no instituto nacional do olho (NEI) desenvolveram uma estratégia prometedora da terapia genética para uma doença rara que causasse a perda severa da visão na infância. Um formulário do amaurosis congenital de Leber, a doença é causado pelas mutações autosomal-dominantes no gene de CRX, que são desafiantes tratar com a terapia genética.

Os cientistas testaram sua aproximação usando os tecidos retinas laboratório-feitos construídos das pilhas pacientes, chamadas organoids retinas. Esta aproximação, que cópias de adição involvidas do gene normal sob seu mecanismo de controle nativo, função parcialmente restaurada de CRX. O relatório do estudo aparece hoje em relatórios da célula estaminal. Os NEI são parte dos institutos de saúde nacionais.

Nossa aproximação do tratamento, que adiciona mais cópias do gene normal, poderia potencial tratar LCA autosomal-dominante causado por uma variedade de mutações.”

Anand Swaroop, Ph.D., chefe, neurobiologia dos NEI, laboratório de Neurodegeneration e de reparo e autor superior

Os E.U. Food and Drug Administration aprovaram Luxturna em 2017 para o tratamento de pacientes de LCA com mutações em um gene chamado RPE65. Embora saudado como um avanço principal na terapia genética, Luxturna é ineficaz contra outros formulários de LCA, incluindo aqueles causados por mutações autosomal-dominantes em CRX.

O gene de CRX codifica uma proteína (igualmente chamada CRX) essa ligamentos ao ADN e instrui os fotorreceptores da retina para fazer os pigmentos sensíveis à luz chamados opsins. Sem proteína funcional de CRX, os fotorreceptores perdem sua capacidade para detectar a luz e para morrer eventualmente.

As desordens como LCA autosomal-dominante são complicadas tratar com a terapia genética, porque adicionar mais do gene normal não restaura sempre a função. Os povos com mutações autosomal-dominantes ainda têm uma cópia normal do gene, mas a versão do mutante da proteína interfere com a proteína normal. Às vezes, em vez de restaurar a função normal, simplesmente adicionar mais da proteína normal pode aumentar a doença em maneiras imprevisíveis.

Para explorar como o aumento do gene - adicionando cópias do gene normal - afectaria LCA autosomal-dominante, a equipe de Swaroop, organoids retinas desenvolvidos de dois voluntários com LCA e de seus membros da família não afectados. Conduzido por Kamil Kruczek, Ph.D., um companheiro pos-doctoral no laboratório de Swaroop, construíram o complexo retina-como tecidos em diversas fases, começando com as células epiteliais, induzindo a produção de fotorreceptores maduros e de outras pilhas retinas com o perfil genético de cada voluntário. Como esperado, os organoids pacientes fizeram distante menos a luz-detecção do opsin do que os organoids feitos dos membros da família não afectados.

Para controlar com cuidado quanto gene de CRX seria expressado pelos fotorreceptores destinatários, a equipe re-projectou o CRXpromoter assim que poderia ser entregado com o gene de CRX como parte da terapia genética. Um promotor é uma seqüência vizinha do ADN que controla quando e como os genes são expressados. Os pesquisadores embalaram o gene e seu promotor projetado dentro de um vírus que shuttled os nos fotorreceptores organoid.

A estratégia do aumento do gene da equipe restaurou a função da proteína de algum CRX para organoids de ambos os pacientes, conduzindo a expressão dos opsins em ambos os tipos de fotorreceptores: hastes e cones.

“O facto de que esta estratégia trabalhada para ambas as mutações de CRX era consideravelmente emocionante,” disse Swaroop. Do “o aumento gene pode ser uma terapia viável para LCA causado por outras mutações autosomal-dominantes.”

“Este estudo da terapia genética do prova--conceito é a primeira etapa para um tratamento potencial para um formulário raro de LCA,” disse ribeiros de Brian, o director de M.D., de NEI e o co-autor clínicos no estudo. “É um grande exemplo da ciência da banco-à-cabeceira, quando os pesquisadores na ciência básica e clínica colaboram.”

Source:
Journal reference:

Kruczek, K., et al. (2021) Gene therapy of dominant CRX-Leber congenital amaurosis using patient stem cell-derived retinal organoids. Stem Cell Reports. doi.org/10.1016/j.stemcr.2020.12.018