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Los científicos de los NEI desarrollan y prueban una estrategia prometedora de la terapia génica para la enfermedad ocular rara

Los científicos en el instituto nacional del aro (NEI) han desarrollado una estrategia prometedora de la terapia génica para una enfermedad rara que causa baja severa de la visión en niñez. Una forma del amaurosis congénito de Leber, la enfermedad es causada por las mutaciones de un autosoma-dominantes en el gen de CRX, que son desafiadoras tratar con terapia génica.

Los científicos probaron su aproximación usando los tejidos retinianos laboratorio-hechos construidos de las células pacientes, llamadas los organoids retinianos. Esta aproximación, que copias que agregan implicadas del gen normal bajo su mecanismo de mando nativo, función parcialmente restablecida de CRX. El parte del estudio aparece hoy en partes de la célula madre. Los NEI son parte de los institutos de la salud nacionales.

Nuestra aproximación del tratamiento, que agrega más copias del gen normal, podría potencialmente tratar LCA de un autosoma-dominante causado por una variedad de mutaciones.”

Anand Swaroop, Ph.D., jefe, neurobiología de los NEI, laboratorio de Neurodegeneration y de la reparación y autor mayor

Los E.E.U.U. Food and Drug Administration aprobaron Luxturna en 2017 para el tratamiento de los pacientes de LCA con mutaciones en un gen llamado RPE65. Aunque esté saludado como avance importante en terapia génica, Luxturna sea ineficaz contra otras formas de LCA, incluyendo ésos causados por mutaciones de un autosoma-dominantes en CRX.

El gen de CRX codifica una proteína (también llamada CRX) esa los lazos a la DNA y da instrucciones los fotorreceptores de la retina para hacer los pigmentos sensibles a la luz llamados los opsins. Sin la proteína funcional de CRX, los fotorreceptores pierden su capacidad de descubrir la luz y de morir eventual.

Los desordenes como LCA de un autosoma-dominante son difíciles tratar con terapia génica, porque agregar más del gen normal no restablece siempre la función. La gente con mutaciones de un autosoma-dominantes todavía tiene una copia normal del gen, pero la versión del mutante de la proteína interfiere con la proteína normal. A veces, en vez de restablecer la función normal, simple agregar más de la proteína normal puede aumentar la enfermedad de maneras imprevisibles.

Para explorar cómo el aumento del gen - agregando copias del gen normal - afectaría a LCA de un autosoma-dominante, las personas de Swaroop, organoids retinianos desarrollados a partir de dos voluntarios con LCA y de sus miembros de la familia inafectados. Llevado por Kamil Kruczek, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio de Swaroop, construyeron el complejo retina-como tejidos en varios escenarios, empezando por las células epiteliales, induciendo la producción de fotorreceptores maduros y de otras células retinianas con el perfil genético de cada voluntario. Como se esperaba, los organoids pacientes hicieron lejos menos luz-detectar opsin que los organoids hechos de los miembros de la familia inafectados.

Para controlar cuidadosamente cuánto gen de CRX sería expresado por los fotorreceptores receptores, las personas rediseñaron el CRXpromoter así que podría ser entregado con el gen de CRX como parte de la terapia génica. Un promotor es una serie vecina de la DNA que controla cuando y cómo se expresan los genes. Los investigadores cargaron el gen y a su promotor dirigido dentro de un virus que los fue y en los fotorreceptores organoides.

La estrategia del aumento del gen de las personas restableció la función de la proteína de algún CRX para los organoids de ambos pacientes, impulsando la expresión de opsins en ambos tipos de fotorreceptores: varillas y conos.

“El hecho de que esta estrategia trabajada para ambas mutaciones de CRX fuera bastante emocionante,” dijo a Swaroop. El “aumento del gen puede ser una terapia viable para LCA causado por otras mutaciones de un autosoma-dominantes.”

“Este estudio de la terapia génica del prueba-de-concepto es el primer paso hacia un tratamiento potencial para una forma rara de LCA,” dijo los arroyos de Brian, el director de M.D., de los NEI y al co-autor clínicos en el estudio. “Es un gran ejemplo de la ciencia de la banco de trabajo-a-cabecera, cuando colaboran los investigadores en ciencia básica y clínica.”

Source:
Journal reference:

Kruczek, K., et al. (2021) Gene therapy of dominant CRX-Leber congenital amaurosis using patient stem cell-derived retinal organoids. Stem Cell Reports. doi.org/10.1016/j.stemcr.2020.12.018