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Les scientifiques étudient comment les différents gènes dansent au rythme circadien

En 2017, le prix Nobel en physiologie ou le médicament est allé à trois scientifiques qui ont découvert les mécanismes moléculaires qui règlent le rythme circadien, autrement connus sous le nom de le cycle de « sillage-sommeil ». Pour mener à bien leurs travaux, les scientifiques avaient l'habitude le melanogaster courant de drosophile de mouche à fruit, effectuant à ceci le sixième Nobel à attribuer à la recherche le concernant.

Mouches à fruit fructueuses

Les scientifiques de durée avaient employé la drosophile pendant plus d'un siècle maintenant. Le premier proposé par l'entomologiste Charles W. Woodworth comme organisme modèle, son utilisation dans la recherche a été frayé un chemin par le généticien Thomas H. Morgan qui a fait fonctionner sa chambre célèbre de mouche à l'Université de Columbia dans le 1900's tôt.

Partageant environ 60% d'ADN humain, l'insecte humble a été le pivot des découvertes scientifiques innombrables, du patrimoine génétique et de la mutation génique aux troubles neurodegenerative comme Alzheimer et Parkinson.

Rythmes circadiens

La drosophile également a été employée considérable dans l'étude du rythme circadien, un procédé partagé par pratiquement tous les organismes vivants, y compris des animaux, des plantes, et même des microbes. Indépendamment du sommeil et du réveil, elle affecte des aspects multiples de nos fuselages, y compris le desserrage d'hormone, consommation et la digestion, ainsi que la température corporelle.

En fait, l'étude des rythmes circadiens s'est développée dans son propre inducteur : chronobiologie. Et donné que le rythme circadien d'une personne semble dicter quand certains médicaments doivent être commande rentrée pour maximiser leurs effets, une succursale de médicament neuve a également apparu récent : chronopharmacologie.

Rythmes de gène

Maintenant, les scientifiques aboutis par Maria Litovchenko et le Bart Deplancke à l'école d'EPFL des sciences de la vie ont effectué une vaste étude utilisant la drosophile d'étudier comment différents gènes dans tissus variés de l'animal sont réglés de sorte qu'ils « sachent » quand tourner en marche et en arrêt pendant un jour, c.-à-d. en fonction de l'horloge circadienne.

Nous avons voulu évaluer comment ces rythmes moléculaires varient dans une population naturelle de mouche à fruit et comment ils sont affectés par variation génomique. »

Bart Deplancke, l'école d'EPFL des sciences de la vie

L'étude est publiée dans des avances de la Science.

Les scientifiques ont tourné à un moyen de mouche appelé la Commission génétique de référence de drosophile (DGRP), qui contient plus de 200 lignes génétiquement distinctes de l'insecte. Le génome de chaque ligne a été entièrement ordonnancé de sorte que les scientifiques puissent repérer des différences entre les génotypes et puis les brancher aux différences entre les phénotypes, joignant de ce fait des gènes à leurs fonctionnements.

Du DGRP, les scientifiques ont échantillonné plus de 700 le tissu-détail « transcriptomes ». Dans un organisme ou un tissu ou juste une cellule, des gènes sont traduits ou « transcrits » en ARNm, qui est alors employé pour remonter une protéine. Ainsi un transcriptome est essentiellement un ensemble de toutes les transcriptions de l'ARN de l'ADN, du codage ou du non-codage d'un organisme.

Dans cette étude, les scientifiques ont employé l'ARNm d'une référence, « réglez », pilotez la tension et avez puis échantillonné l'ARNm de 141 différentes lignes de DGRP à la haute résolution - à environ intervalles de neuf-minute entre chaque ligne. L'idée derrière ceci était de voir comment les transcriptions de gène changées au fil du temps dans différentes lignes, et obtient un traitement sur la façon dont le mouvement propre génétique et le rythme circadien de la mouche à fruit affectent ensemble l'expression de différents gènes en tissus distincts.

« Elle nous a permise de produire des séries chronologiques circadiennes d'expression du gène de la première référence de tissu-détail dans la drosophile ; un atlas circadien complet d'expression du gène, » dit Litovchenko. « Mais il nous a également laissés gagner des analyses sans précédent dans l'ampleur et la nature de la taille du génome de la variation circadienne d'expression du gène utilisant une approche novatrice qui a permis la reconstruction des configurations de recyclage dynamiques des échantillons statiquement rassemblés. »

L'étude a indiqué trois principaux points au sujet du rythme circadien.

L'horloge règne Supreme

D'abord, les scientifiques ont trouvé plus de 1700 gènes dont l'expression fait un cycle sous le contrôle de l'horloge circadienne, avec seulement quatorze de ces gènes étant les mêmes en travers de tous les tissus dans la mouche à fruit.

« Au moins deux de ces quatorze étaient jusqu'ici non caractérisés et influencent de manière significative plusieurs paramètres locomoteurs de rythmes d'activité, » dit Litovchenko, se rapportant aux configurations comportementales de la mouche à fruit qui dépendent de son horloge circadienne. « Puisque ces gènes ont des orthologs (gènes assimilés) dans les souris, les babouins, et les êtres humains, nos découvertes proposent fortement qu'elles soient nouvelles, des horloge-régulateurs de faisceau dans les mammifères aussi bien, » il ajoute.

Personne ou couche-tard de matin ?

En second lieu, ce chacun individuel peut avoir son propre rythme circadien, qui peut expliquer la gamme étendue des comportements humains, tels que des gens de matin, des nappers, égalisant des gens, les couche-tard etc. Les chercheurs avaient l'habitude une approche statistique de pointe pour établir le rythme circadien naturel pour chaque tissu dans chaque transcriptome de mouche à fruit de DGRP.

Ce qu'ils ont trouvé était que l'horloge physiologique dans environ un tiers des lignes de drosophile dévie de manière significative du temps « naturel » par plus de trois heures. Et la plupart des lignes ont montré une variation circadienne d'expression seulement en un ou deux tissus.

Des « êtres humains peuvent également être influencés par une telle variation considérable, » dit Deplancke. « Il semble y avoir un asynchrony circadien abondant et naturel dans des rythmes circadiens moléculaires entre les tissus variés, qui doit notre connaissance observé avant qu'et qui peut avoir toutes sortes de conséquences physiologiques dans les configurations métaboliques, les variations digestives etc. »

La lumière, obscurité, et une mutation

En conclusion, cela une petite mutation génétique peut perturber le « photoentrainment » d'une personne, qui se rapporte à l'alignement du rythme circadien à la configuration de léger et de foncé dans son environnement.

Se concentrant sur une ligne de drosophile avec le rythme circadien non aligné le plus élevé (plus de 10 heures), les chercheurs ont constaté qu'il contient un roman, omission de perte-de-fonctionnement dans l'horloge et le gène lumière-réglé « cri » de drosophile (pour le « cryptochrome »).

« Cette petite omission perturbe le photoreduction lumière lumière de cofacteur de MANIE, » dit Deplancke. « Il réaffirme in vivo l'importance du mécanisme économisé évolutionnaire de photo-entraînement dans le stimulateur circadien. »

De la mouche à l'être humain

L'étude a également reconfirmé que la drosophile est un excellent modèle pour étudier le rythme circadien chez l'homme, comme il a recensé plusieurs gènes neufs d'horloge de faisceau ces la part de deux substances. « Nous avons gagné de seules analyses pour quelle ampleur l'horloge circadienne est moléculairement variable non seulement entre les personnes, mais même entre les tissus de la même personne, » dit Deplancke.

« Évidemment, nous ne pourrons jamais réaliser de telles analyses chez l'homme, car nous ne pouvons pas échantillonner des tissus humains en travers de 24 heures, » il ajoute. « Mais ce que nous avons appris est que cette variation est très considérable. Vu l'importance croissante de la chronopharmacologie, il peut être bon d'impliquer le cycle circadien inné des personnes avant de commencer des traitements médicamenteux importants. »

Source:
Journal reference:

Litovchenko, M., et al. (2021) Extensive tissue-specific expression variation and novel regulators underlying circadian behavior. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.abc3781.