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Gli scienziati studiano come i geni differenti ballano al ritmo circadiano

Nel 2017, il premio Nobel in fisiologia o la medicina è andato a tre scienziati che hanno scoperto i meccanismi molecolari che gestiscono il ritmo circadiano, altrimenti conosciuti come il ciclo “di risveglio-sonno„. Per effettuare il loro lavoro, gli scienziati hanno usato il melanogaster comune della drosofila della mosca di frutta, rendente questo il sesto Nobel da ricevere alla ricerca che lo comprende.

Mosche di frutta fruttuose

Gli scienziati di vita ora stanno usando la drosofila per più un secolo. In primo luogo proposto dall'entomologo Charles W. Woodworth come organismo di modello, il suo uso nella ricerca è stato aperto la strada a dal genetista Thomas H. Morgan che ha eseguito la sua stanza famosa della mosca alla Columbia University nel primi anni '1900.

Dividendo intorno 60% di DNA umano, l'insetto umile è stato la chiave di volta delle scoperte scientifiche innumerevoli, dall'eredità e dalla mutazione genetica genetiche ai disordini neurodegenerative come Alzheimer e Parkinson.

Ritmi circadiani

La drosofila egualmente è stata utilizzata estesamente nello studio sul ritmo circadiano, un trattamento compartecipe da virtualmente tutti gli organismi viventi, compreso gli animali, le piante e perfino i microbi. Oltre al sonno ed al risveglio, pregiudica gli aspetti multipli dei nostri organismi, compresi la versione dell'ormone, mangiare e digestione come pure temperatura corporea.

Infatti, lo studio sui ritmi circadiani si è sviluppato nel suo proprio campo: cronobiologia. E poichè il ritmo circadiano di una persona sembra dettare quando determinate droghe devono essere ordine contenuto per massimizzare i loro effetti, un nuovo ramo di medicina egualmente è emerso recentemente: cronofarmacologia.

Ritmi del gene

Ora, gli scienziati piombo da Maria Litovchenko e Bart Deplancke al banco di EPFL delle scienze biologiche hanno effettuato un esteso studio facendo uso della drosofila per studiare come i geni differenti in vari tessuti dell'animale sono regolamentati in modo che “sapessero„ quando girare in funzione e a riposo nel corso di un giorno, cioè in funzione dell'orologio circadiano.

Abbiamo voluto valutare come questi ritmi molecolari variano in una popolazione naturale della mosca di frutta e come sono influenzati tramite la variazione genomica.„

Bart Deplancke, il banco di EPFL delle scienze biologiche

Lo studio è pubblicato negli avanzamenti di scienza.

Gli scienziati girati in una risorsa della mosca hanno chiamato la drosofila comitato genetico di riferimento (DGRP), che contiene più di 200 righe geneticamente distinte dell'insetto. Il genoma di ogni riga completamente è stato ordinato in moda da potere macchiare le differenze fra i genotipi e poi connetterli gli scienziati alle differenze fra i fenotipi, quindi collegando i geni alle loro funzioni.

Dal DGRP, gli scienziati hanno campionato più di 700 “transcriptomes„ tessuto-specifici. In un organismo o un tessuto o appena una cella, i geni sono decodificati o “sono trascritti„ nel mRNA, che poi è usato per un una proteina. Così un transcriptome è essenzialmente un insieme di tutte le trascrizioni del RNA dal DNA, dalla codifica o dalla non codifica di un organismo.

In questo studio, gli scienziati hanno usato il mRNA da un riferimento, “gestisca„, piloti lo sforzo e poi ha campionato il mRNA da 141 diversa riga di DGRP all'alta risoluzione - circa ad intervalli di nove-minuto fra ogni riga. L'idea dietro questa era di vedere come le trascrizioni del gene variabili col passare del tempo nelle righe differenti ed ottiene una manopola su come i precedenti genetici ed il ritmo circadiano della mosca di frutta pregiudicano insieme l'espressione dei geni differenti in tessuti distinti.

“Ha permesso che noi generassimo le serie cronologiche circadiane di espressione genica di primo riferimento tessuto-specifico in drosofila; un atlante circadiano completo di espressione genica,„ dice Litovchenko. “Ma egualmente ci ha lasciati guadagnare le comprensioni senza precedenti nelle dimensioni e nella natura genoma di ampiezza della variazione circadiana di espressione genica facendo uso di un approccio innovatore che ha permesso la ricostruzione dei reticoli di riciclaggio dinamici dai campioni staticamente raccolti.„

Lo studio ha rivelato tre punti importanti circa il ritmo circadiano.

L'orologio regna supremo

In primo luogo, gli scienziati hanno individuato più di 1700 geni di cui l'espressione cicla sotto il controllo dell'orologio circadiano, con soltanto quattordici di quei geni che sono gli stessi attraverso tutti i tessuti nella mosca di frutta.

“Almeno due di questo quattordici erano finora atipici e significativamente urtano parecchi parametri locomotori dei ritmi di attività,„ dice Litovchenko, riferentesi ai reticoli comportamentistici della mosca di frutta che dipendono dal suo orologio circadiano. “Poiché questi geni hanno orthologs (simili geni) in mouse, in babbuini ed in esseri umani, i nostri risultati suggeriscono forte che siano novelli, orologio-regolatori di memoria in mammiferi pure,„ aggiunge.

Persona mattiniera o nottambulo?

In secondo luogo, quel ciascuno determinato può avere suo proprio ritmo circadiano, che può spiegare il vasto intervallo dei comportamenti umani, quali le persone mattiniere, nappers, uguagliante la gente, i nottambuli ecc. I ricercatori hanno usato un approccio statistico avanzato per risolvere il ritmo circadiano naturale per ogni tessuto in ogni transcriptome della mosca di frutta di DGRP.

Che cosa hanno trovato era che l'orologio fisiologico circa in un terzo delle righe della drosofila devia significativamente a partire dal tempo “naturale„ entro più di tre ore. E la maggior parte delle righe hanno mostrato una variazione circadiana di espressione soltanto in uno o due tessuto.

“Gli esseri umani possono anche essere urtati tramite tale estesa variazione,„ dice Deplancke. “C'sembra essere un asynchrony circadiano abbondante e naturale nei ritmi circadiani molecolari fra i vari tessuti, che deve la nostra conoscenza osservato prima che e che possono avere tutti i tipi di conseguenze fisiologiche nei reticoli metabolici, fluttuazioni digestive ecc.„

Indicatore luminoso, buio e una mutazione

Per concludere, quello una piccola mutazione genetica può interrompere “il photoentrainment„ di una persona, che si riferisce all'allineamento del ritmo circadiano al reticolo di leggero e di scuro nel suo ambiente.

Mettendo a fuoco su una riga della drosofila con il più alto ritmo circadiano unaligned (più di 10 ore), i ricercatori hanno trovato che contiene un romanzo, eliminazione di perdita-de-funzione nell'orologio della drosofila e nel gene luminoso regolamentato “grido„ (per “cryptochrome„).

“Questa piccola eliminazione interrompe dal il photoreduction guidato da luminosa del cofattore di MODA,„ dice Deplancke. “Conferma in vivo l'importanza del meccanismo conservato evolutivo di foto-trascinamento nello stimolatore cardiaco circadiano.„

Dalla mosca all'essere umano

Lo studio egualmente ha riconfermato che la drosofila è un modello eccellente per lo studio del ritmo circadiano in esseri umani, come ha identificato parecchi nuovi geni dell'orologio di memoria che le due specie dividono. “Abbiamo guadagnato le comprensioni uniche quanto alle che dimensioni l'orologio circadiano è molecolare variabile non solo fra le persone, ma anche fra i tessuti della stessa persona,„ dice Deplancke.

“Ovviamente, non potremo mai raggiungere tali comprensioni in esseri umani, poichè non possiamo campionare i tessuti umani attraverso 24 ore,„ lui aggiungiamo. “Ma che cosa abbiamo imparato è che questa variazione è molto estesa. Dato l'importanza aumentante della cronofarmacologia, può essere buono da arguire il ciclo circadiano innato delle persone prima di iniziare i trattamenti importanti della droga.„

Source:
Journal reference:

Litovchenko, M., et al. (2021) Extensive tissue-specific expression variation and novel regulators underlying circadian behavior. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.abc3781.