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Os cientistas estudam como os genes diferentes dançam ao ritmo circadiano

Em 2017, o prémio nobel na fisiologia ou a medicina foram a três cientistas que descobriram os mecanismos moleculars que controlam o ritmo circadiano, se não conhecidos como o ciclo do “vigília-sono”. Para realizar seu trabalho, os cientistas usaram o melanogaster comum da drosófila da mosca de fruto, fazendo a isto o sexto Nobel a ser concedido à pesquisa que envolve o.

Moscas de fruto frutuosas

Os cientistas de vida têm usado a drosófila por sobre um século agora. Propor primeiramente pelo entomologista Charles W. Woodworth como um organismo modelo, seu uso na pesquisa foi aberto caminho pelo geneticista Thomas H. Morgan que executou sua sala famosa da mosca na Universidade de Columbia no 1900's adiantado.

Compartilhando de ao redor 60% do ADN humano, o insecto humilde foi a peça vital de descobertas científicas incontáveis, da herança e da mutação genética genéticas às desordens neurodegenerative como Alzheimer e Parkinson.

Ritmos circadianos

A drosófila foi usada igualmente extensivamente no estudo do ritmo circadiano, um processo compartilhado por virtualmente todos os organismos vivos, incluindo animais, plantas, e mesmo micróbios. Independentemente do sono e do acordo, afecta aspectos múltiplos de nossos corpos, incluindo a liberação da hormona, comer e a digestão, assim como a temperatura corporal.

De facto, o estudo de ritmos circadianos cresceu em seu próprio campo: cronobiologia. E dado que o ritmo circadiano de uma pessoa parece ditar quando determinadas drogas devem ser pedido recolhido para maximizar seus efeitos, um ramo de medicina novo tem emergido igualmente recentemente: cronofarmacologia.

Ritmos do gene

Agora, os cientistas conduzidos por Maria Litovchenko e o baronete Deplancke na escola de EPFL das ciências da vida realizaram um estudo extensivo usando a drosófila para estudar como os genes diferentes em vários tecidos do animal são regulados de modo que “souberem” quando desligar sobre e durante um dia, isto é em função do pulso de disparo circadiano.

Nós quisemos avaliar como estes ritmos moleculars variam em uma população natural da mosca de fruto e como são afectados pela variação genomic.”

Baronete Deplancke, a escola de EPFL das ciências da vida

O estudo é publicado em avanços da ciência.

Os cientistas girados para um recurso da mosca chamaram a drosófila o painel genético da referência (DGRP), que contem mais de 200 linhas genetically distintas do insecto. O genoma de cada linha foi arranjado em seqüência inteiramente de modo que os cientistas pudessem manchar diferenças entre genótipo e então os conectar às diferenças entre fenótipos, desse modo ligando genes a suas funções.

Do DGRP, os cientistas provaram mais de 700 “transcriptomes tecido-específicos”. Em um organismo ou um tecido ou apenas uma pilha, os genes são descodificados ou “transcritos” no mRNA, que é usado então para unir uma proteína. Assim um transcriptome é essencialmente um grupo de todos os transcritos do RNA do ADN, da codificação ou da não-codificação de um organismo.

Neste estudo, os cientistas usaram o mRNA de uma referência, “controle”, voe a tensão e provou então o mRNA de 141 linhas individuais na alta resolução - aproximadamente intervalos de DGRP de nove-acta entre cada linha. A ideia atrás desta era considerar como os transcritos do gene mudados ao longo do tempo em linhas diferentes, e obtem um punho em como o fundo genético e o ritmo circadiano de mosca de fruto afectam junto a expressão de genes diferentes em tecidos distintos.

“Permitiu que nós gerassem a série cronolólica circadiano da expressão genética da primeira referência tecido-específica na drosófila; um atlas circadiano detalhado da expressão genética,” diz Litovchenko. “Mas igualmente deixou-nos ganhar introspecções inauditas na extensão e na natureza genoma-larga da variação circadiano da expressão genética usando uma aproximação inovativa que permitisse a reconstrução de testes padrões dinâmicos do ciclismo das amostras estaticamente recolhidas.”

O estudo revelou três pontos principais sobre o ritmo circadiano.

O pulso de disparo reina supremo

Primeiramente, os cientistas detectaram mais de 1700 genes cuja a expressão dá um ciclo sob o controle do pulso de disparo circadiano, com os somente quatorze daqueles genes que são os mesmos através de todos os tecidos na mosca de fruto.

“Pelo menos dois deste quatorze eram até agora uncharacterized e impactam significativamente diversos parâmetros locomotores dos ritmos da actividade,” diz Litovchenko, referindo os testes padrões comportáveis de mosca de fruto que dependem de seu pulso de disparo circadiano. “Desde que estes genes têm orthologs (genes similares) nos ratos, nos babuínos, e nos seres humanos, nossos resultados sugerem fortemente que sejam novos, pulso de disparo-reguladores do núcleo nos mamíferos também,” adiciona.

Pessoa da manhã ou coruja de noite?

Em segundo, esse cada um individual pode ter seu próprio ritmo circadiano, que podem explicar a grande escala de comportamentos humanos, tais como povos da manhã, nappers, nivelando povos, as corujas de noite etc. Os pesquisadores usaram uma aproximação estatística avançada para dar certo o ritmo circadiano natural para cada tecido em cada transcriptome da mosca de fruto de DGRP.

O que encontraram era que o pulso de disparo fisiológico aproximadamente em um terço de linhas da drosófila se afasta significativamente do tempo “natural” em mais de três horas. E a maioria das linhas mostraram uma variação circadiano da expressão somente em um ou dois tecidos.

Os “seres humanos podem igualmente ser impactados por tal variação extensiva,” diz Deplancke. “Parece haver um asynchrony circadiano abundante, natural em ritmos circadianos moleculars entre vários tecidos, que tenham que nosso conhecimento observado antes que e que possam ter todos os tipos de conseqüências fisiológicos em testes padrões metabólicos, as flutuações digestivas etc.”

Luz, obscuridade, e uma mutação

Finalmente, isso uma mutação genética pequena pode interromper o “photoentrainment” de um indivíduo, que refere o alinhamento do ritmo circadiano ao teste padrão de claro e de escuro em seu ambiente.

Centrando-se sobre uma linha da drosófila com o ritmo circadiano unaligned o mais alto (mais de 10 horas), os pesquisadores encontraram que contem uma novela, supressão da perda--função no pulso de disparo da drosófila e no gene luz-regulado “grito” (para o “cryptochrome”).

“Este supressão pequeno interrompe o photoreduction luz-conduzido do cofactor da MODA PASSAGEIRA,” diz Deplancke. “Confirma in vivo a importância do mecanismo conservado evolucionário do foto-arrastamento no pacemaker circadiano.”

Da mosca ao ser humano

O estudo igualmente reconfirmou que a drosófila é um modelo excelente para estudar o ritmo circadiano nos seres humanos, como identificou diversos genes novos do pulso de disparo de núcleo esses a parte de duas espécies. “Nós ganhamos introspecções originais a respeito de que extensão o pulso de disparo circadiano é molecular variável não somente entre indivíduos, mas mesmo entre tecidos do mesmo indivíduo,” diz Deplancke.

“Obviamente, nós nunca poderemos conseguir tais introspecções nos seres humanos, porque nós não podemos provar tecidos humanos através de 24 horas,” ele adicionamos. “Mas o que nós aprendemos é que esta variação é muito extensiva. Dado a importância crescente da cronofarmacologia, pode ser bom pressupr o ciclo circadiano inato dos indivíduos antes de começar tratamentos importantes da droga.”

Source:
Journal reference:

Litovchenko, M., et al. (2021) Extensive tissue-specific expression variation and novel regulators underlying circadian behavior. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.abc3781.