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Los científicos estudian cómo diversos genes bailan al ritmo circadiano

En 2017, el Premio Nobel En fisiología o el remedio fue a tres científicos que destaparon los mecanismos moleculares que controlan el ritmo circadiano, si no sabidos como el ciclo del “estela-sueño”. Para realizar su trabajo, los científicos utilizaron el melanogaster común de la Drosophila de la mosca del vinagre, haciendo esto el sexto Nobel que se concederá a la investigación que lo implicaba.

Moscas del vinagre fructuosas

Los científicos de vida ahora han estado utilizando la Drosophila por encima un siglo. Primero propuesto por el entomólogo Charles W. Woodworth como organismo modelo, su uso en la investigación fue promovido por el genetista Thomas H. Morgan que ejecutó su sitio famoso de la mosca en la Universidad de Columbia en el 1900's temprano.

Compartiendo el alrededor 60% de DNA humana, el insecto humilde ha sido la pezonera de descubrimientos científicos incontables, de la mutación genética de la herencia y de gen a los desordenes neurodegenerative como Alzheimer y Parkinson.

Ritmos circadianos

La Drosophila también se ha utilizado extensivamente en el estudio del ritmo circadiano, un proceso compartido por virtualmente todos los organismos vivos, incluyendo animales, instalaciones, e incluso microbios. Aparte de dormir y despertar, afecta a aspectos múltiples de nuestras carrocerías, incluyendo baja de la hormona, consumición y digestión, así como temperatura del cuerpo.

De hecho, el estudio de ritmos circadianos ha crecido en su propio campo: cronobiología. Y dado que el ritmo circadiano de una persona parece dictar cuando ciertas drogas deben ser orden admitida para maximizar sus efectos, un nuevo brazo del remedio también ha emergido recientemente: cronofarmocología.

Ritmos del gen

Ahora, los científicos llevados por Maria Litovchenko y el baronet Deplancke en la escuela de EPFL de ciencias de la vida han realizado un estudio extenso usando Drosophila para estudiar cómo diversos genes en los diversos tejidos del animal se regulan de modo que “sepan” cuándo girar por intervalos durante el curso de un día, es decir en función del reloj circadiano.

Quisimos fijar cómo estos ritmos moleculares varían en una población natural de la mosca del vinagre y cómo son afectados por la variación genomic.”

Baronet Deplancke, la escuela de EPFL de ciencias de la vida

El estudio se publica en avances de la ciencia.

Los científicos girados a un recurso de la mosca llamaron la Drosophila el panel genético de la referencia (DGRP), que contiene más de 200 líneas genético distintas del insecto. El genoma de cada línea se ha ordenado completo de modo que los científicos puedan observar diferencias entre los genotipos y después conectarlos con las diferencias entre los fenotipos, de tal modo conectando genes a sus funciones.

Del DGRP, los científicos muestrearon más de 700 “transcriptomes tejido-específicos”. En un organismo o un tejido o apenas una célula, los genes están decodificados o “transcritos” en el mRNA, que entonces se utiliza para poner junta una proteína. Un transcriptome es tan esencialmente un equipo de todas las transcripciones del ARN de la DNA, de la codificación o de la no-codificación de un organismo.

En este estudio, los científicos utilizaron el mRNA de una referencia, “controle”, vuele la deformación y después muestreó el mRNA a partir de 141 líneas individuales en la alta resolución - aproximadamente intervalos de DGRP del nueve-minuto entre cada línea. La idea detrás de esto era considerar cómo las transcripciones del gen cambiadas en un cierto plazo en diversas líneas, y consigue una maneta en cómo el fondo genético y el ritmo circadiano de la mosca del vinagre juntos afectan a la expresión de diversos genes en tejidos distintos.

“Permitió que generáramos la serie de tiempo circadiana de la expresión génica de la primera referencia tejido-específica en Drosophila; un atlas circadiano completo de la expresión génica,” dice Litovchenko. “Solamente también nos permitió ganar discernimientos sin precedentes en el fragmento y la naturaleza genoma-ancha de la variación circadiana de la expresión génica usando una aproximación innovadora que permitió la reconstrucción de configuraciones de ciclaje dinámicas de muestras estático cerco.”

El estudio reveló tres puntos importantes sobre el ritmo circadiano.

El reloj reina supremo

Primero, los científicos descubrieron más de 1700 genes cuya expresión completa un ciclo bajo el control del reloj circadiano, con solamente catorce de esos genes que eran lo mismo a través de todos los tejidos en la mosca del vinagre.

“Por lo menos dos de este catorce estaban hasta ahora desacostumbrados y afectan importante varios parámetros locomotores de los ritmos de la actividad,” dice Litovchenko, refiriendo a las configuraciones del comportamiento de la mosca del vinagre que dependen de su reloj circadiano. “Puesto que estos genes tienen orthologs (genes similares) en ratones, babuinos, y seres humanos, nuestras conclusión sugieren fuertemente que sean nuevas, los reloj-reguladores de la base en mamíferos también,” ella agrega.

¿Persona o noctámbulo de la mañana?

En segundo lugar, ese cada uno individual puede tener su propio ritmo circadiano, que pueden explicar el alcance grande de conductas humanas, tales como gente de la mañana, los nappers, igualando a gente, los noctámbulos etc. Los investigadores utilizaron una aproximación estadística avanzada para resolver el ritmo circadiano natural para cada tejido en cada transcriptome de la mosca del vinagre de DGRP.

Qué encontraron era que el reloj fisiológico en alrededor de un tercero de las líneas de la Drosophila se desvía importante a partir del tiempo “natural” por más de tres horas. Y la mayor parte de las líneas mostraron una variación circadiana de la expresión solamente en uno o dos tejidos.

Los “seres humanos pueden también ser afectados por tal variación extensa,” dice Deplancke. “Parece haber un asynchrony circadiano abundante, natural en ritmos circadianos moleculares entre los diversos tejidos, que tiene que nuestro conocimiento observado antes de que y que pueden tener toda clase de consecuencias fisiológicas en configuraciones metabólicas, las fluctuaciones digestivas el etc.”

Luz, oscuridad, y una mutación

Finalmente, eso una pequeña mutación genética puede romper el “photoentrainment” de un individuo, que refiere a alineamiento del ritmo circadiano a la configuración de liviano y de oscuro en su ambiente.

Centrándose en una línea de la Drosophila con el ritmo circadiano sin alinear más alto (más de 10 horas), los investigadores encontraron que contiene una novela, supresión de la baja-de-función en el reloj y el gen luz-regulado “grito” de la Drosophila (para el “cryptochrome”).

“Esta pequeña supresión rompe el photoreduction luz-impulsado del cofactor de la NOVEDAD,” dice Deplancke. “Confirma in vivo la importancia del mecanismo conservado evolutivo del foto-arrastre en los marcapasos circadianos.”

De mosca al ser humano

El estudio también reconfirmó que la Drosophila es un modelo excelente para estudiar el ritmo circadiano en seres humanos, como determinó varios nuevos genes del reloj de base esos la parte de dos especies. “Hemos ganado discernimientos únicos en cuanto a qué fragmento es molecular variable el reloj circadiano no sólo entre los individuos, pero incluso entre los tejidos del mismo individuo,” dice Deplancke.

“Obviamente, nunca podremos lograr tales discernimientos en seres humanos, pues no podemos muestrear tejidos humanos a través de 24 horas,” él agregamos. “Pero qué aprendimos es que esta variación es muy extensa. Dado la importancia cada vez mayor de la cronofarmocología, puede ser bueno deducir el ciclo circadiano natural de individuos antes de comenzar tratamientos importantes de la droga.”

Source:
Journal reference:

Litovchenko, M., et al. (2021) Extensive tissue-specific expression variation and novel regulators underlying circadian behavior. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.abc3781.