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Les scientifiques découvrent l'objectif potentiel de médicament pour le syndrome de progeria de Hutchinson-Gilford

L'étude neuve décrit un objectif potentiel de médicament pour le syndrome de progeria de Hutchinson-Gilford qui peut faciliter le développement de plus de traitements efficaces.

Les scientifiques ont recensé une approche neuve potentielle de demande de règlement pour le syndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), une affection génétique graduelle qui entraîne le vieillissement rapide et prématuré chez les enfants.

Les découvertes chez les souris, publiées dans l'eLife, montrent que cela le blocage d'une protéine ICMT appelé peut améliorer l'état des cellules affectées sans réduire la division cellulaire et l'accroissement. ICMT est impliqué en modifiant la structure du progerin, la protéine de mutant qui entraîne HGPS.

Ces résultats proposent qu'ICMT pourrait être un objectif utile de médicament pour traiter HGPS, particulièrement car la division cellulaire et l'accroissement sont importants pour le développement chez les enfants.

HGPS est provoqué par progerin, une protéine de mutant qui subit deux types de farnesylation appelé et de méthylation de modifications structurelles. Progerin s'accumule entre les membranes qui entourent le noyau de cellules, aboutissant à endommager qui incite des cellules à ralentir leur accroissement et à mourir prématurément.

Grammage et muscles

Les traitements actuels pour HGPS évitent le farnesylation du progerin, mais bien que ces médicaments améliorent quelques sympt40mes dans les patients, ils peuvent arrêter des cellules de se multiplier. Les expériences précédentes ont proposé que l'inactivation du gène pour la protéine ICMT, qui entraîne normalement la méthylation du progerin, puisse également améliorer les sympt40mes principaux tout en évitant les effets sur la croissance des cellules et la division. Cependant, ces avantages ont été seulement expliqués en cellules de HGPS en dehors du fuselage et chez les souris avec un imitateur de la maladie.

La recherche précédente a soulevé la possibilité que l'activité inhibante d'ICMT pourrait être une stratégie thérapeutique efficace. Nous avons voulu déterminer si ces avantages thérapeutiques seraient vus chez les souris vivantes avec HGPS et si nous pourrions employer les médicaments existants pour reproduire en toute sécurité les effets de l'inactivation génétique à un niveau cellulaire. »

Xue Chen, premier auteur, Ph.D. Student, service des biosciences et de la nutrition, Karolinska Institutet, Suède

Pour faire ceci, les chercheurs avaient l'habitude des souris avec HGPS qui a produit le progerin et a inactivé le gène d'ICMT, observant comment il a affecté leur santé. Ils ont constaté que les souris qui ont manqué d'ICMT ont survécu sensiblement plus longtemps, et ont eu des poids corporels plus élevés, comparés aux souris non modifiées avec le progeria. Ils ont également eu de plus grandes fibres musculaires de muscle squelettique, et les cellules musculaires autour de leur aorte - la grande artère au coeur nécessaire pour transporter le sang riche en oxygène - ont ressemblé à ceux des souris saines. Ce résultat est particulièrement tout importants que les problèmes cardiovasculaires sont la cause principale de la mortalité chez les enfants avec HGPS.

Stratégie potentielle

L'équipe ensuite a traité des cellules de HGPS et les cellules de HGPS-imitation des souris avec un C75 appelé chimique synthétique qui a fortement empêché la protéine d'ICMT. Cette demande de règlement a retardé la détérioration des cellules et a stimulé la division cellulaire et l'accroissement. D'une manière primordiale, une fois appliqué aux cellules humaines en bonne santé et aux cellules de souris qui ont manqué de la protéine de l'objectif ICMT, C75 n'a eu des effets fortuits pas significatifs, signifiant qu'il a la bonne spécificité pour HGPS.

« Nous espérons que ces découvertes augmenteront davantage l'intérêt en visant ICMT comme stratégie potentielle pour aider des enfants avec HGPS », dit Mohamed Ibrahim au centre de Sahlgrenska pour la cancérologie, université de Gothenburg.

« Il est tout à fait possible que notre approche pourrait être supérieure aux stratégies de traitement actuel qui sont basées sur un composé qui a été développé pour le traitement anticancéreux et peut empêcher la prolifération et la survie à long terme des cellules », il dit.

Ensuite, l'équipe étudiée où la protéine de progerin s'accumule en cellules a traité avec C75. Ils ont constaté que le progerin s'accumule à l'intérieur du centre de la cellule - le noyau de cellules. Ceci propose que cela le blocage de la méthylation du progerin par ICMT dirige à nouveau les protéines et réduise leur capacité d'endommager.

« Notre étude a pris des étapes importantes en validant ICMT comme objectif potentiel de médicament qui pourrait fournir à des avantages par rapport aux demandes de règlement existantes pour des enfants cet état fatal, » conclut l'auteur Martin supérieure Bergo, professeur au service des biosciences et de la nutrition, Karolinska Institutet. « Davantage des études sont maintenant nécessitées pour trouver les composés qui peuvent viser ICMT aux organismes vivants, pas simplement en cellules. »

Source:
Journal reference:

Chen, X., et al. (2021) A small-molecule ICMT inhibitor delays senescence of Hutchinson-Gilford progeria syndrome cells. eLife. doi.org/10.7554/elife.63284.