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Gli scienziati scoprono l'obiettivo potenziale della droga per la sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford

Il nuovo studio descrive un obiettivo potenziale della droga per la sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford che può aiutare nello sviluppo di trattamenti più efficaci.

Gli scienziati hanno identificato un nuovo approccio potenziale per la sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford, (HGPS) una malattia genetica progressiva del trattamento che causa l'invecchiamento rapido e prematuro in bambini.

I risultati in mouse, pubblicati nel eLife, indicano che bloccare una proteina chiamata ICMT può migliorare lo stato delle celle commoventi senza diminuire la divisione cellulare e la crescita. ICMT è compreso nella modificazione della struttura del progerin, la proteina mutante che causa HGPS.

Questi risultati indicano che ICMT potrebbe essere un obiettivo utile della droga per trattare HGPS, particolarmente poichè la divisione cellulare e la crescita sono importanti per lo sviluppo in bambini.

HGPS è causato dal progerin, una proteina mutante che subisce due tipi di modifiche strutturali chiamate farnesylation e metilazione. Progerin si accumula fra le membrane che circondano il nucleo delle cellule, piombo per danneggiare che incita le celle a rallentare la loro crescita ed a morire prematuramente.

Peso e muscoli

I trattamenti correnti per HGPS impediscono il farnesylation del progerin, ma sebbene queste droghe migliorino alcuni sintomi in pazienti, possono fermare le celle dal moltiplicarsi. Gli esperimenti precedenti hanno suggerito che inattivare il gene per la proteina ICMT, che causa normalmente la metilazione del progerin, potesse anche migliorare i sintomi chiave mentre eviti gli effetti sulla crescita e sulla divisione delle cellule. Tuttavia, questi vantaggi sono stati dimostrati soltanto in celle di HGPS fuori dell'organismo ed in mouse con un mimo della malattia.

La ricerca precedente ha sollevato la possibilità che l'attività d'inibizione di ICMT potrebbe essere un'efficace strategia terapeutica. Abbiamo voluto determinare se questi vantaggi terapeutici fossero veduti in mouse viventi con HGPS e se potremmo usare le droghe attuali per riprodurre sicuro gli effetti di inattivazione genetica su un livello cellulare.„

Xue Chen, primo autore, Ph.D. Student, dipartimento delle scienze biologiche e della nutrizione, Karolinska Institutet, Svezia

Per fare questo, i ricercatori hanno utilizzato i mouse con HGPS che ha prodotto il progerin ed ha inattivato il gene di ICMT, osservando come ha pregiudicato la loro salubrità. Hanno trovato che i mouse che mancavano di ICMT sono sopravvissuto a significativamente più lungamente ed hanno fatti gli più alti peso corporei rispetto, ai mouse invariati al progeria. Egualmente hanno avuti più grandi fibre di muscolo scheletrico e le celle di muscolo intorno alla loro aorta - la grande arteria nel cuore necessario per il trasporto del sangue ricco d'ossigeno - hanno somigliato a quelle dei mouse sani. Questo risultato è particolarmente per quanto i problemi cardiovascolari siano importanti la causa principale della mortalità in bambini con HGPS.

Strategia potenziale

Il gruppo dopo ha curato le celle di HGPS e le celle d'imitazione dai mouse con un prodotto chimico sintetico hanno chiamato C75 che ha inibito forte la proteina di ICMT. Questo trattamento ha ritardato il deterioramento delle celle ed ha stimolato la divisione cellulare e la crescita. D'importanza, una volta applicato alle cellule umane ed alle celle in buona salute del mouse che mancavano della proteina dell'obiettivo ICMT, C75 ha avuto effetti non intenzionali non significativi, significanti che ha buona specificità per HGPS.

“Speriamo che questi risultati più ulteriormente sollevino l'interesse nell'ottimizzazione del ICMT come strategia potenziale per aiutare i bambini con HGPS„, dica Mohamed Ibrahim al centro per ricerca sul cancro, università di Sahlgrenska di Gothenburg.

“È molto possibile che il nostro approccio potrebbe essere superiore alle strategie correnti del trattamento che sono basate su un composto che è stato sviluppato per la terapia anticancro e può inibire la proliferazione e la sopravvivenza a lungo termine delle celle„, dice.

Dopo, il gruppo studiato dove la proteina di progerin si accumula in celle ha trattato con C75. Hanno trovato che il progerin si accumula dentro il centro della cella - il nucleo delle cellule. Ciò suggerisce che bloccare la metilazione del progerin da ICMT riorienti le proteine e diminuisce la loro capacità di causare il danno.

“Il nostro studio ha intrapreso le azione importanti nella convalida del ICMT come obiettivo potenziale della droga che potrebbe fornire i vantaggi sopra i trattamenti esistenti per i bambini questo stato interno,„ conclude l'autore Martin senior Bergo, professore al dipartimento delle scienze biologiche e della nutrizione, Karolinska Institutet. “Più ulteriormente gli studi ora sono necessari per trovare i composti che possono mirare a ICMT negli organismi viventi, non appena in celle.„

Source:
Journal reference:

Chen, X., et al. (2021) A small-molecule ICMT inhibitor delays senescence of Hutchinson-Gilford progeria syndrome cells. eLife. doi.org/10.7554/elife.63284.