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Os cientistas descobrem o alvo potencial da droga para a síndrome do progeria de Hutchinson-Gilford

O estudo novo descreve um alvo potencial da droga para a síndrome do progeria de Hutchinson-Gilford que pode ajudar na revelação de uns tratamentos mais eficazes.

Os cientistas identificaram uma aproximação nova potencial para a síndrome do progeria de Hutchinson-Gilford, (HGPS) uma desordem genética progressiva do tratamento que causasse o envelhecimento rápido e prematuro nas crianças.

Os resultados nos ratos, publicados no eLife, mostram que isso obstruir uma proteína chamada ICMT pode melhorar a condição de pilhas afetadas sem reduzir a divisão e o crescimento de pilha. ICMT é envolvido em alterar a estrutura do progerin, a proteína do mutante que causa HGPS.

Estes resultados sugerem que ICMT poderia ser um alvo útil da droga para tratar HGPS, especialmente como divisão de pilha e o crescimento é importante para a revelação nas crianças.

HGPS é causado pelo progerin, uma proteína do mutante que se submeta a dois tipos de alterações estruturais chamadas farnesylation e methylation. Progerin acumula entre as membranas que cercam o núcleo de pilha, conduzindo para danificar que faz pilhas retardar seu crescimento e morrer prematuramente.

Peso e músculos

Os tratamentos actuais para HGPS impedem o farnesylation do progerin, mas embora estas drogas melhorem alguns sintomas nos pacientes, podem parar pilhas da multiplicação. As experiências precedentes sugeriram que neutralizar o gene para a proteína ICMT, que causa normalmente o methylation do progerin, pudesse igualmente melhorar os sintomas chaves ao evitar os efeitos no crescimento e na divisão da pilha. Contudo, estes benefícios foram demonstrados somente em pilhas de HGPS fora do corpo e nos ratos com uma indicação da doença.

A pesquisa precedente levantou a possibilidade que a actividade de inibição de ICMT poderia ser uma estratégia terapêutica eficaz. Nós quisemos determinar se estes benefícios terapêuticos seriam considerados em ratos vivos com HGPS e se nós poderíamos usar drogas existentes para reproduzir com segurança os efeitos da inactivação genética em um nível celular.”

Xue Chen, primeiro autor, Ph.D. Estudante, departamento das ciências biológicas e da nutrição, Karolinska Institutet, Suécia

Para fazer este, os pesquisadores usaram ratos com HGPS que produziu o progerin e neutralizou o gene de ICMT, observando como afectou sua saúde. Encontraram que os ratos que faltaram ICMT sobreviveram significativamente mais por muito tempo, e tiveram uns pesos corporais mais altos, comparados aos ratos unmodified com o progeria. Igualmente tiveram fibras de músculo esqueletal maiores, e as pilhas de músculo em torno de sua aorta - a grande artéria no coração necessário para transportar o sangue oxigênio-rico - assemelharam-se àquelas de ratos saudáveis. Este resultado é particularmente por mais importantes que os problemas cardiovasculares sejam a causa principal da mortalidade nas crianças com HGPS.

Estratégia potencial

A equipe em seguida tratou pilhas de HGPS e as pilhas deimitação dos ratos com um produto químico sintético chamaram C75 que inibiu fortemente a proteína de ICMT. Este tratamento atrasou a deterioração das pilhas e estimulou a divisão e o crescimento de pilha. Importante, quando aplicado às pilhas humanas saudáveis e às pilhas do rato que faltaram a proteína do alvo ICMT, C75 teve os efeitos sem intenção não significativos, significando que tem a boa especificidade para HGPS.

“Nós esperamos que estes resultados levantarão mais o interesse em visar ICMT como uma estratégia potencial para ajudar crianças com HGPS”, dizem Mohamed Ibrahim no centro para a investigação do cancro, universidade de Sahlgrenska de Gothenburg.

“É bastante possível que nossa aproximação poderia ser superior às estratégias actuais do tratamento que são baseadas em um composto que seja desenvolvido para a terapia anticancerosa e possa inibir a proliferação e a sobrevivência a longo prazo das pilhas”, diz.

Em seguida, a equipe estudada onde a proteína do progerin acumula nas pilhas tratou com o C75. Encontraram que o progerin acumula dentro do centro da pilha - o núcleo de pilha. Isto sugere que isso obstruir o methylation do progerin por ICMT reoriente as proteínas e reduza sua capacidade para causar dano.

“Nosso estudo tomou etapas importantes em validar ICMT como um alvo potencial da droga que poderia fornecer vantagens sobre tratamentos existentes para crianças esta condição fatal,” conclui autor Martin superior Bergo, professor no departamento das ciências biológicas e da nutrição, Karolinska Institutet. “Mais os estudos são agora necessários encontrar os compostos que podem visar ICMT em organismos vivos, não apenas nas pilhas.”

Source:
Journal reference:

Chen, X., et al. (2021) A small-molecule ICMT inhibitor delays senescence of Hutchinson-Gilford progeria syndrome cells. eLife. doi.org/10.7554/elife.63284.