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Há muitos mecanismos por que o corpo responde aos invasores estrangeiros. Um destes envolve as T-pilhas do sistema imunitário, que têm um número de proteínas diferentes em sua superfície chamada do “proteínas ponto de verificação.” Estas proteínas do ponto de verificação ligam às proteínas na superfície de outras pilhas e podem conduzir à estimulação ou à supressão da actividade de célula T. Normalmente, as proteínas de superfície em pilhas estrangeiras ou invadindo produzirão uma estimulação da actividade de célula T contra estas pilhas, quando a supressão de célula T for um mecanismo incorporado para impedir que o sistema imunitário ataque próprias pilhas normais do corpo.

As pilhas do tumor, contudo, podem às vezes ser mais inteligente que o sistema imunitário pelas proteínas da superfície de indicação que ligam com proteínas de célula T do ponto de verificação para causar a supressão da actividade de célula T. Em alguns casos, a interacção destas proteínas da superfície do tumor com T-pilhas faz com mesmo que as T-pilhas rompam. Nos últimos anos, os cientistas têm tentado desenvolver do “as drogas do inibidor ponto de verificação” que neutralizarão estas interacções supressivos do ponto de verificação a fim re-activar a resposta imune do corpo às pilhas do tumor. Uma destas drogas é E.U. FDA aprovados para tratar a melanoma metastática; outro está disponível ou em desenvolvimento para tratar outras malignidades.

Apesar destes avanços, contudo, permanece difícil determinar que pacientes que sofre de cancro são candidatos prováveis para este tipo de terapia e que drogas têm a maioria de potencial. Desenvolver um método para endereçar estes desafios seria instrumental em determinar o mais seguro, a maioria de drogas eficazes para pacientes que sofre de cancro ao salvar o tempo e o dinheiro no processo. Para que tal método seja prático para o uso clínico, ele deve possa conseguir o teste rápido de um grande número drogas potenciais da imunoterapia contra pilhas vivas do tumor para dados exactos, facilmente analizáveis.

Uma equipe colaboradora do instituto de Terasaki para a inovação biomedicável (TIBI) com sucesso projectou e testou tal sistema. Começaram cultivando agregados esféricos das pilhas de cancro da mama em uma costume-fabricada, 3D-printed, microplaqueta transparente com microwells cónicos. Estes microwells foram projectados para o crescimento e a estabilidade os melhores das esferas celulares. Os testes executados nas esferas celulares dos microwells confirmaram sua produção das pilhas a viabilidade e de proteínas de superfície de desactivação de célula T.

As características de nossa microplaqueta microwell-baseada são a chave a nossa revelação bem sucedida de um modelo immunoactive do tecido. A transparência da microplaqueta permite a observação microscópica directa. E seu projecto permite o teste do volume alto, que se empresta bem à selecção rápida de drogas immunotherapeutic.”

Wujin Sun, Ph.D., instituto de Terasaki

A fim testar a eficácia de drogas do inibidor do ponto de verificação na resposta antitumorosa das T-pilhas de activação, a equipe considerada em seguida como um t-cell se comporta normalmente durante a activação. Quando um t-cell é estimulado para atacar invasores celulares, segrega as proteínas chamadas os cytokines, que mobilizam outras pilhas imunes ao local da invasão e estimulam as pilhas para multiplicar e destruir os invasores. A medida destes cytokines pode conseqüentemente indicar o nível da activação de um t-cell.

A equipe criou então um sistema eficiente, automatizado medir níveis do cytokine usando sua microplaqueta cancro-carregado do microwell do peito. As experiências com este sistema foram executadas usando drogas da proteína do anti-ponto de verificação; os resultados mostraram que em cima da incubação das pilhas de cancro da mama com as T-pilhas, a produção do cytokine estêve aumentada pelo uso das drogas, demonstrando sua eficácia em ativar as T-pilhas.

Uma outra maneira que a equipe usou sua microplaqueta do cancro da mama era avaliar o efeito de pilhas de cancro da mama em T-pilhas estimuladas. As T-pilhas fluorescente foram etiquetadas e adicionadas às pilhas de cancro da mama nos microwells; a transparência da microplaqueta permitiu a observação directa de sua interacção celular usando a microscopia fluorescente. Estas pilhas de cancro da mama causam normalmente a ruptura das T-pilhas, mas as experiências conduzidas com as drogas do inibidor do ponto de verificação mostraram que as drogas aumentaram a viabilidade de célula T nas culturas, demonstrando visualmente como podem opr os efeitos da ruptura de célula T pela interacção da pilha do tumor.

A microplaqueta do cancro da mama foi usada igualmente para a observação directa de como as T-pilhas infiltraram as esferas celulares do cancro da mama; este tipo de infiltração é uma medida da actividade antitumorosa e da viabilidade de um t-cell. Após ter etiquetado cada grupo de pilhas com tinturas separadas e ter misturado as nos microwells da microplaqueta, a infiltração de célula T podia directamente ser visualizada usando a microscopia de fluorescência de alta resolução. As experiências conduzidas com as drogas do inibidor do ponto de verificação indicaram que havia uns números aumentados de T-pilhas e de uma penetração mais profunda nas pilhas de cancro da mama na presença das drogas.

Em resumo, os pesquisadores de TIBI podiam projectar métodos robustos e eficientes para caracterizar a interacção entre o tumor e pilhas imunes e para que o rapid, o volume alto e as maneiras clínico-relevantes seleccionem drogas immunotherapeutic contra pilhas do tumor. A microplaqueta do microwell e seu instrumento relacionado podem igualmente ser usados para incluir outros tipos de pilhas do tumor e de pilhas pacientes individuais para aperfeiçoar a resposta paciente e para selecionar e desenvolver drogas anticancerosas adicionais.

“Trazer maneiras de aperfeiçoar decisões clínicas e a medicina personalizada para pacientes é um objetivo superior em nosso instituto,” disse Ali Khademhosseini, Ph.D., director e CEO do instituto de Terasaki. “Este trabalho é uma etapa significativa para a realização desse objetivo no reino da imunoterapia do cancro.”

Source:
Journal reference:

Jiang, X., et al. (2021) Cancer‐on‐a‐Chip for Modeling Immune Checkpoint Inhibitor and Tumor Interactions. Small. doi.org/10.1002/smll.202004282.