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L'étude a pu aider à comprendre des mécanismes des molécules de médicament pour atténuer l'infection COVID-19

Pendant que la communauté scientifique continue de rechercher le coronavirus nouveau, les experts développent les médicaments neufs et ceux existants repurposing dans l'espoir de recenser les candidats prometteurs pour traiter des sympt40mes de COVID-19.

Les scientifiques peuvent analyser la dynamique moléculaire des molécules de médicament pour comprendre mieux leurs interactions avec des protéines cibles dans les cellules humaines et leur potentiel pour traiter certaines maladies. Beaucoup d'études examinent des molécules de médicament dans leur sec, forme de poudre, mais moins sont connues au sujet de la façon dont de telles molécules se comportent dans un environnement hydraté, qui est caractéristique des cellules humaines.

Utilisant des expériences de neutron et des simulations sur ordinateur, une équipe de recherche du ministère de l'énergie le laboratoire (DOE) national d'Oak Ridge (ORNL) a fouillé dans la façon dont certains de ces médicaments se comportent à l'écaille moléculaire une fois exposés à l'eau. Les scientifiques ont conduit cette recherche utilisant des instruments de diffusion de neutrons à la source de neutrons de spallation d'ORNL (SNS).

Ils ont constaté que certaines parties des molécules pouvaient déménager plus facilement une fois hydraté. Ce facteur pourrait influencer comment efficacement un médicament prend des formes liées à différents rôles biologiques, tels que gripper à une protéine cible et à une activité virale inhibante.

Les résultats de ce projet, maintenant publiés dans ACS Omega et le tourillon des lettres de la physico-chimie, pourraient aider des experts à comprendre les mécanismes par lesquels les molécules de médicament ont le potentiel d'atténuer le choc du viral infection.

« Le corps humain est approximativement 60 pour cent d'eau. Quand les médicaments sont dans nos fuselages et l'interaction avec des molécules d'eau, ils ne vont pas déménager les mêmes que quand ils sont dans une condition cristalline, » ont dit la pierre de Matthew, un scientifique d'instrument d'ORNL impliqué avec l'étude. « Avoir une compréhension principale de la façon dont les médicaments pourraient agir aux corps humains pourrait aider des scientifiques à déterminer quelles molécules sont efficaces contre le virus. »

L'étude a analysé trois molécules : le remdesivir, un antiviral s'est développé pour traiter la maladie virale de virus Ebola ; dexaméthasone, un stéroïde utilisé généralement pour des états auto-immune et d'inflammation ; et hydroxychloroquine, un médicament d'immunosuppresseur produit pour éviter et traiter la malaria.

Les premiers travaux de l'équipe concentrés sur la hydroxychloroquine, quand ils étaient vérifiés comme demande de règlement COVID-19, mais pendant que des candidats neufs étaient recensés par le corps médical, le projet ont changé de vitesse d'étudier le remdesivir et la dexaméthasone.

L'équipe a particulièrement examiné les groupes méthyliques des molécules de médicament, qui sont les groupes fonctionnels se composant d'un atome de carbone central et de trois atomes d'hydrogène étant branchés. Des groupes méthyliques sont souvent inclus en molécules de médicament parce qu'ils peuvent de manière significative améliorer le pouvoir de médicament, un phénomène connu sous le nom d'effet méthylique magique.

Quelques scientifiques croient que cette amélioration se produit parce que les groupes méthyliques peuvent influencer comment les médicaments grippent aux protéines cibles, dissolvent dans les liquides, et sont décomposés par des enzymes.

Utilisant les spectromètres de BASE, de VISIBILITÉ, de SÉQUOIA, et de CNCS à SNS, les chercheurs ont mesuré la dynamique de groupe méthylique dans les échantillons secs et différemment hydratés de médicament. Chaque instrument fournit une seule vue dans la façon dont les molécules vibrent ou se déforment et combien d'énergie ces mouvements exigent. La combinaison de ces différents ensembles de données a permis à l'équipe d'établir une illustration complète de la façon dont ces molécules de médicament se comportent.

« Utilisant la spectroscopie, nous pouvons examiner dans la façon dont les atomes déménagent un matériau. Avec cette technique, nous essayons d'aider à accumuler une bibliothèque de la façon dont ces molécules de médicament fonctionnent à l'écaille atomique, » avons dit le scientifique et le co-auteur Timmy Ramirez-Cuesta d'instrument d'ORNL d'étude.

Des neutrons approprié seulement à cette recherche parce qu'ils agissent l'un sur l'autre fortement avec les éléments légers comme hydrogène, qui sont abondants en molécules de médicament, et leurs niveaux énergétiques peuvent être assimilés aux énergies des atomes mobiles. La similitude permet à des neutrons de trouver l'énergie liée aux vibrations atomiques subtiles et aux rotations avec un niveau élevé d'exactitude. « Le SNS est extrêmement utile parce que les instruments de l'installation ont de seules spécialisations qui couvrent différentes gammes d'énergie, » ont dit la pierre.

Les chercheurs ont alors compté sur l'ordinateur modélisant pour joindre certains mouvements moléculaires aux crêtes spécifiques d'énergie dans leurs caractéristiques, comme recenser différents instruments de musique en écoutant une chanson.

« Quand vous mesurez les niveaux énergétiques des mouvements moléculaires, d'abord vous ne connaissez pas exact ce que les mouvements spécifiques entraînent à des crêtes d'énergie. Cependant, nous pouvons simuler des mouvements moléculaires dans un modèle et prévoir l'énergie requise pour que certains mouvements se produisent, » a dit Yongqiang Cheng, un scientifique d'instrument d'ORNL impliqué avec cette recherche. « Par l'alignement a simulé des crêtes d'énergie avec les crêtes mesurées d'énergie, vous peut mieux comprendre comment une molécule déménage. »

Les résultats ont montré cela exposant les médicaments aux causes de l'eau les molécules pour devenir plus désordonnés, assimilé à la façon dont un cube en sucre commence à dissoudre si mouillé. Les chercheurs ont constaté que, quand les molécules de médicament sont devenues plus désordonnées en raison de l'hydratation, les groupes méthyliques ont exigé considérablement de moins d'énergie de tourner.

La « introduction des échantillons de médicament pour arroser a souvent fait devenir le matériau plus désordonné dans notre étude, et cette condition désordonnée, les groupes méthyliques pourraient déménager plus facilement entre les configurations, » a dit le scientifique Alexandre Kolesnikov d'instrument d'ORNL et le co-auteur d'étude.

Les découvertes proposent que cela analyser des candidats de médicament dans une condition désordonnée hydratation-induite pourrait offrir à plus d'analyse dans la dynamique de molécule de médicament aux corps humains.

« Beaucoup de scientifiques étudient la structure cristalline de différents médicaments pour comprendre mieux comment ils fonctionnent, mais nous avons trouvé, en réalité, ces molécules peuvent se comporter très différemment, » a dit Eugene Mamontov, un scientifique d'instrument d'ORNL et auteur correspondant des études publiées.

Naturellement, le groupe méthylique est juste une part de ces molécules de médicament, et plus de recherche est nécessaire pour comprendre mieux comment ces médicaments pourraient agir en cellules humaines. Supplémentaire, pour gagner davantage d'analyse dans le pouvoir de ces médicaments, les scientifiques doivent également étudier comment leurs mouvements moléculaires changent en agissant l'un sur l'autre avec des protéines cibles.

Les prochaines opérations de l'équipe de recherche comprennent examiner d'autres candidats thérapeutiques qui ont montré le potentiel en tant que demandes de règlement COVID-19.

C'est un projet continuellement en évolution, mais notre objectif overarching est d'employer les compétences intenses de spectroscopie à ORNL pour aider des scientifiques à apprendre plus au sujet de ces molécules de médicament et à obtenir une opération plus près de trouver des solutions efficaces pour traiter cette maladie. »

Yongqiang Cheng, scientifique d'instrument d'ORNL, laboratoire national d'Oak Ridge

Source:
Journal reference:

Mamontov, E., et al. (2020) Hydration-Induced Disorder Lowers the Energy Barriers for Methyl Rotation in Drug Molecules. Journal of Physical Chemistry Letters. doi.org/10.1021/acs.jpclett.0c02642.