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Lo studio ha potuto contribuire a capire i meccanismi delle molecole della droga per attenuare l'infezione COVID-19

Mentre la comunità scientifica continua a ricercare il coronavirus novello, gli esperti stanno sviluppando le nuove droghe e quelle esistenti repurposing nelle speranze dell'identificazione dei candidati di promessa per il trattamento dei sintomi di COVID-19.

Gli scienziati possono analizzare la dinamica molecolare delle molecole della droga per capire meglio le loro interazioni con le proteine bersaglio nelle cellule umane e nel loro potenziale per il trattamento di malattie determinate. Molti studi esaminano le molecole nel loro asciutto, modulo della droga della polvere, ma più di meno è conosciuto circa come tali molecole si comportano in un ambiente idratato, che è caratteristico delle cellule umane.

Facendo uso degli esperimenti del neutrone e delle simulazioni su elaboratore, un gruppo dei ricercatori dal Dipartimento per l'energia il laboratorio nazionale (DOE) di Oak Ridge (ORNL) ha approfondito come alcune di queste droghe si comportano al disgaggio molecolare una volta esposte all'acqua. Gli scienziati hanno condotto questa ricerca facendo uso degli strumenti di diffusione di neutroni alla sorgente neutronica di spallazione di ORNL (SNS).

Hanno trovato che determinate parti delle molecole potevano muoversi idratato più facilmente una volta. Questo fattore potrebbe influenzare quanto una droga intraprende efficientemente le forme connesse con le funzioni biologiche differenti, quale l'associazione ad una proteina bersaglio e ad un'attività virale d'inibizione.

I risultati di questo progetto, ora pubblicati in ACS Omega ed il giornale delle lettere di chimica fisica, potrebbero aiutare gli esperti a capire i meccanismi da cui le molecole della droga hanno il potenziale di attenuare l'impatto dell'infezione virale.

“Il corpo umano è circa 60 per cento dell'acqua. Quando le droghe sono nei nostri organismi e nell'interazione con le molecole di acqua, non stanno andando muovere lo stessi di quando sono in uno stato cristallino,„ hanno detto la pietra di Matthew, uno scienziato dello strumento di ORNL addetto allo studio. “Avere una comprensione fondamentale di come le droghe potrebbero agire nei corpi umani potrebbe aiutare gli scienziati a determinare quali molecole sono efficaci contro il virus.„

Lo studio ha analizzato tre molecole: il remdesivir, una droga antivirale si è sviluppato per trattare la malattia di virus di Ebola; dexamethasone, uno steroide comunemente usato per gli stati di infiammazione ed autoimmuni; e idrossiclorochina, una droga del immunosoppressore creata per impedire ed il trattamento della malaria.

Il primo lavoro del gruppo messo a fuoco su idrossiclorochina, quando stava studiando come trattamento COVID-19, ma mentre i nuovi candidati sono stati identificati dalla comunità medica, il progetto si è spostato a studiare il remdesivir e il dexamethasone.

Il gruppo specificamente ha esaminato i gruppi metilici delle molecole della droga, che sono gruppi funzionali che consistono di un atomo di carbonio centrale e di tre atomi di idrogeno di ramificazione. I gruppi metilici sono inclusi spesso in molecole perché possono migliorare significativamente la potenza della droga, un fenomeno della droga conosciuto come l'effetto metilico magico.

Alcuni scienziati ritengono che questo miglioramento accada perché i gruppi metilici possono urtare come le droghe legano alle proteine bersaglio, si dissolvono in liquidi e sono ripartite per gli enzimi.

Facendo uso degli spettrometri di BASE, della VISIONE, della SEQUOIA e di CNCS a SNS, i ricercatori hanno misurato la dinamica di gruppo metilico all'interno dei campioni asciutti e variamente idratati della droga. Ogni strumento fornisce una visualizzazione unica in come le molecole vibrano o deformano e nel quanta energia questi movimenti richiedono. La combinazione dei questi insiemi di dati differenti ha permesso al gruppo di sviluppare una maschera completa di come queste molecole della droga si comportano.

“Facendo uso della spettroscopia, possiamo esaminare come gli atomi stanno muovendo in un materiale. Con questa tecnica, stiamo provando a contribuire a sviluppare una libreria di come queste molecole della droga funzionano al disgaggio atomico,„ abbiamo detto lo scienziato dello strumento di ORNL ed il co-author Timmy Ramirez-Cuesta di studio.

I neutroni sono adatti unicamente per questa ricerca perché interagiscono forte con gli elementi leggeri come idrogeno, che sono abbondanti in molecole della droga ed i loro livelli energetici possono essere simili alle energie degli atomi mobili. La similarità permette che i neutroni individuino l'energia connessa con le vibrazioni e le rotazioni atomiche sottili con un alto livello di accuratezza. “Lo SNS è estremamente utile perché gli strumenti della funzione hanno specializzazioni uniche che coprono gli intervalli differenti di energia,„ hanno detto la pietra.

I ricercatori poi hanno contato sul computer che modella per collegare i movimenti molecolari sicuri ai picchi specifici di energia nei loro dati, come l'identificazione degli strumenti musicali differenti quando ascolta una canzone.

“Quando misurate i livelli energetici di moti molecolari, inizialmente voi non conosca esattamente che cosa i movimenti specifici stanno causando a picchi di energia. Tuttavia, possiamo simulare i moti molecolari in un modello e calcolare l'energia richiesta affinchè movimenti sicuri accadano,„ ha detto Yongqiang Cheng, uno scienziato dello strumento di ORNL addetto a questa ricerca. “Allineando ha simulato i picchi di energia con i picchi misurati di energia, voi può capire meglio come una molecola sta muovendosi.„

I risultati hanno mostrato quello che espone le droghe alle cause dell'acqua le molecole per diventare più disordinati, simile a come un cubo dello zucchero comincia dissolversi una volta bagnato. I ricercatori hanno trovato che, quando le molecole della droga sono diventato più disordinate come conseguenza di idratazione, i gruppi metilici hanno richiesto considerevolmente meno energia di girare.

“Presentare i campioni della droga per innaffiare ha indotto spesso il materiale a diventare più disordinato nel nostro studio ed in questo stato disordinato, i gruppi metilici potrebbero muoversi più facilmente fra le configurazioni,„ ha detto lo scienziato Alexander Kolesnikov dello strumento di ORNL ed il co-author di studio.

I risultati suggeriscono che quello analizzare i candidati della droga da uno in uno stato disordinato indotto da idratazione potrebbe offrire a più comprensione nella dinamica della molecola della droga nei corpi umani.

“Molti scienziati studiano la struttura cristallina delle droghe differenti per capire meglio come funzionano, ma abbiamo trovato, in realtà, queste molecole possono comportarsi abbastanza diversamente,„ ha detto Eugene Mamontov, uno scienziato dello strumento di ORNL ed autore corrispondente degli studi pubblicati.

Naturalmente, il gruppo metilico è appena una parte di queste molecole della droga e la più ricerca è necessaria capire meglio come queste droghe potrebbero agire in cellule umane. Ulteriormente, guadagnare ulteriore comprensione nella potenza di queste droghe, gli scienziati egualmente devono studiare come i loro moti molecolari cambiano quando interagisce con le proteine bersaglio.

I punti seguenti del gruppo di ricerca comprendono l'esame degli altri candidati terapeutici che hanno indicato il potenziale come trattamenti COVID-19.

Ciò è un progetto costantemente evolventesi, ma il nostro scopo overarching è di usare la forte competenza della spettroscopia a ORNL per aiutare gli scienziati ad imparare più circa queste molecole della droga ed ad ottenere un punto più vicino a trovare le efficaci soluzioni per il trattamento della questa malattia.„

Yongqiang Cheng, scienziato dello strumento di ORNL, laboratorio nazionale di Oak Ridge

Source:
Journal reference:

Mamontov, E., et al. (2020) Hydration-Induced Disorder Lowers the Energy Barriers for Methyl Rotation in Drug Molecules. Journal of Physical Chemistry Letters. doi.org/10.1021/acs.jpclett.0c02642.