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O estudo podia ajudar a compreender mecanismos de moléculas da droga para abrandar a infecção COVID-19

Enquanto a comunidade científica continua a pesquisar o coronavirus novo, os peritos estão desenvolvendo drogas novas e existentes repurposing na esperança de identificar candidatos prometedores para tratar sintomas de COVID-19.

Os cientistas podem analisar a dinâmica molecular de moléculas da droga para compreender melhor suas interacções com proteínas do alvo em pilhas humanas e em seu potencial para tratar determinadas doenças. Muitos estudos examinam moléculas no seu seco, formulário da droga do pó, mas são sabidos menos sobre como tais moléculas se comportam em um ambiente hidratado, que seja característico de pilhas humanas.

Usando experiências e simulações computorizadas do nêutron, uma equipe dos pesquisadores do Ministério do laboratório (DOE) nacional do Oak Ridge da Energia (ORNL) investigou em como algumas destas drogas se comportam na escala molecular quando expor à água. Os cientistas conduziram esta pesquisa usando instrumentos da dispersão de nêutron no nêutron Source do Spallation de ORNL (SNS).

Encontraram que determinadas partes das moléculas podiam se mover mais facilmente hidratado uma vez. Este factor poderia influenciar como eficientemente uma droga toma nas formas associadas com as funções biológicas diferentes, tais como a ligação a uma proteína do alvo e a uma actividade viral de inibição.

Os resultados deste projecto, publicados agora na ômega de ACS e no jornal de letras da química física, poderiam ajudar peritos a compreender os mecanismos por que as moléculas da droga têm o potencial abrandar o impacto da infecção viral.

“O corpo humano é aproximadamente 60 por cento de água. Quando as drogas consistem em nossos corpos e na interacção com as moléculas de água, não estão indo mover o mesmos que quando estão em um estado cristalino,” disseram a pedra de Matthew, um cientista do instrumento de ORNL envolvido com o estudo. “Ter uma compreensão fundamental de como as drogas puderam actuar em corpos humanos poderia ajudar cientistas a determinar que moléculas são eficazes contra o vírus.”

O estudo analisou três moléculas: o remdesivir, uma droga antivirosa tornou-se para tratar a doença de vírus de Ebola; dexamethasone, um esteróide de uso geral para condições auto-imunes e da inflamação; e hydroxychloroquine, uma droga do imunossupressor criada impedindo e tratando a malária.

As primeiras obras da equipe focalizadas no hydroxychloroquine, quando eram investigadas como um tratamento COVID-19, mas como os candidatos novos foram identificados pela comunidade médica, o projecto deslocaram a estudar o remdesivir e o dexamethasone.

A equipe examinou especificamente os grupos metílicos das moléculas da droga, que são grupos funcionais que consistem em um átomo de carbono central e em três átomos de hidrogênio de ramificação. Os grupos metílicos são incluídos frequentemente em moléculas porque podem significativamente melhorar a potência da droga, um fenômeno da droga conhecido como o efeito metílico mágico.

Alguns cientistas acreditam que esta melhoria ocorre porque os grupos metílicos podem impactar como as drogas ligam para visar proteínas, se dissolvem nos líquidos, e são divididas por enzimas.

Usando os espectrómetros da BASE, da VISÃO, da SEQUÓIA, e do CNCS em SNS, os pesquisadores mediram a dinâmica de grupo metílico dentro das amostras secas e vària hidratadas da droga. Cada instrumento fornece uma vista original em como as moléculas vibram ou deformam e no quanto energia estes movimentos exigem. Combinar estas séries de dados diferentes permitiu a equipe de construir uma imagem detalhada de como estas moléculas da droga se comportam.

“Usando a espectroscopia, nós podemos olhar em como os átomos se estão movendo em um material. Com esta técnica, nós estamos tentando ajudar a acumular uma biblioteca de como estas moléculas da droga trabalham na escala atômica,” dissemos o cientista do instrumento de ORNL e o co-autor Timmy Ramírez-Cuesta do estudo.

Os nêutrons são seridos excepcionalmente para esta pesquisa porque interagem fortemente com os elementos claros como hidrogênio, que são abundantes em moléculas da droga, e seus níveis de energia podem ser similares às energias de átomos moventes. A similaridade permite que os nêutrons detectem a energia associada com as vibrações atômicas subtis e as rotações com um alto nível da precisão. “O SNS é extremamente útil porque os instrumentos da facilidade têm as especializações originais que cobrem escalas diferentes da energia,” disseram a pedra.

Os pesquisadores confiaram então no computador que modela para ligar determinados movimentos moleculars aos picos específicos da energia em seus dados, como a identificação de instrumentos musicais diferentes ao escutar uma canção.

“Quando você mede os níveis de energia de movimentos moleculars, início em você não conheça exactamente o que os movimentos específicos estão causando a picos da energia. Contudo, nós podemos simular movimentos moleculars em um modelo e calcular a energia exigiu com certeza movimentos acontecer,” disse Yongqiang Cheng, um cientista do instrumento de ORNL envolvido com esta pesquisa. “Alinhando simulou picos da energia com picos medidos da energia, você pode melhor compreender como uma molécula se está movendo.”

Os resultados mostraram aquele que expor as drogas às causas da água as moléculas para tornar-se mais desorganizado, similar a como um cubo do açúcar começa se dissolver quando molhado. Os pesquisadores encontraram que, quando as moléculas da droga se tornaram mais desorganizado em conseqüência da hidratação, os grupos metílicos exigiram consideravelmente menos energia girar.

“Introduzir as amostras da droga para molhar fez com frequentemente que o material tornasse-se mais desorganizado em nosso estudo, e neste estado desorganizado, os grupos metílicos poderiam mover-se mais facilmente entre configurações,” disse o cientista Alexander Kolesnikov do instrumento de ORNL e o co-autor do estudo.

Os resultados sugerem que aquela analisar candidatos da droga em um estado desorganizado hidratação-induzido poderia oferecer a mais introspecção na dinâmica da molécula da droga em corpos humanos.

“Muitos cientistas estudam a estrutura cristalina de drogas diferentes para compreender melhor como funcionam, mas nós encontramos, na realidade, estas moléculas podem comportar-se bastante diferentemente,” disse Eugene Mamontov, um cientista do instrumento de ORNL e autor correspondente dos estudos publicados.

Naturalmente, o grupo metílico é apenas de uma parte destas moléculas da droga, e mais pesquisa é necessário compreender melhor como estas drogas puderam actuar em pilhas humanas. Adicionalmente, para ganhar uma introspecção mais adicional na potência destas drogas, os cientistas igualmente precisam de estudar como seus movimentos moleculars mudam ao interagir com as proteínas do alvo.

Os passos seguintes da equipa de investigação incluem o exame de outros candidatos terapêuticos que mostraram o potencial como os tratamentos COVID-19.

Este é um projecto constantemente em desenvolvimento, mas nosso alvo overarching é usar a experiência forte da espectroscopia em ORNL para ajudar cientistas a aprender mais sobre estas moléculas da droga e a obter uma etapa mais perto de encontrar soluções eficazes para tratar esta doença.”

Yongqiang Cheng, cientista do instrumento de ORNL, laboratório nacional de Oak Ridge

Source:
Journal reference:

Mamontov, E., et al. (2020) Hydration-Induced Disorder Lowers the Energy Barriers for Methyl Rotation in Drug Molecules. Journal of Physical Chemistry Letters. doi.org/10.1021/acs.jpclett.0c02642.